小劑量瑞舒伐他汀聯合替米沙坦和依折麥布治療急性冠脈綜合征的效果分析

魏科華姜興千

1.錦州市中心醫院心內科，錦州121000；2.遼寧醫學院附屬第一醫院神經內科，錦州121000

小劑量瑞舒伐他汀聯合替米沙坦和依折麥布治療急性冠脈綜合征的效果分析

魏科華1姜興千2

1.錦州市中心醫院心內科，錦州121000；2.遼寧醫學院附屬第一醫院神經內科，錦州121000

目的分析小劑量瑞舒伐他汀聯合替米沙坦和依折邁步治療急性冠脈綜合征（ACS）的效果。方法2014年12月～2015年3月，入選ACS患者126例，隨機分為分為3組，A組為瑞舒伐他汀單獨治療組，B組為瑞舒伐他汀聯合依折麥布治療組，C組為瑞舒伐他汀聯合替米沙坦和依折麥布治療組，治療時間為3個月，比較3組患者治療后的內皮祖細胞（EPCs）、高敏C反應蛋白（hs-CRP）、白細胞（WBC）計數、中性粒細胞百分比（Neu％）、尿酸（UA）、低密度脂蛋白（LDL-C）、總膽固醇（TC）的變化及藥物的不良反應。結果3組患者治療后的hs-CRP、WBC、Neu％及UA、血脂水平呈降低趨勢，EPCs呈升高趨勢，治療后，C組與A、B組的EPCs水平差異有統計學意義（P＜0.01）。A組治療后的LDL-C、TC水平與B、C組比較，差異有統計學意義（P＜0.01）。3組中均無因不良反應退出試驗的患者。結論小劑量瑞舒伐他汀聯合替米沙坦和依折邁步治療能有效改善EPCs功能，降低血脂、血尿酸水平，明顯抑制ACS的炎性反應，改善患者的預后，并具有良好的安全性。

瑞舒伐他汀；替米沙坦；依折麥布；急性冠脈綜合征；內皮祖細胞

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是世界公認嚴重危害人類生命健康的常見病。目前中國ACS的發病率和死亡率逐年增高，眾所周知，他汀類藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑及受體拮抗劑能通過調節血脂、改善心臟功能降低冠心病的發病率和死亡率，但大劑量應用不良反應也加大［1］。本研究探討小劑量瑞舒伐他汀聯合替米沙坦和依折麥布治療的效果及不良反應。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年12月～2015年3月在錦州市中心醫院診治的ACS患者126例，年齡35～75歲，平均57.5歲；男75例、女51例。診斷標準：根據癥狀、體征、客觀檢查明確診斷為不穩定性心絞痛（UA）85例，非ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）24例，ST段抬高性心肌梗死（STEMI）17例的ACS患者。排除：①急慢性感染性疾病；②結締組織病；③冠心病以外的其他心臟病；④近3個月有手術、創傷史；⑤近3個月應用糖皮質激素及免疫抑制劑；⑥所有入選患者均低鹽、低脂飲食，簽署試驗知情同意書。將126例患者隨機分為3組，A組39例，B組42例，C組45例。3組患者的年齡、性別、體質指數、吸煙、合并高血壓、糖尿病及高脂血癥等指標差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。

表1 3組患者的一般資料情況［n（％）］

1.2 治療方法

A組服用瑞舒伐他汀［IPR Pharmaceuticals，INC.（波多黎哥），批準文號：H20110563，10 mg/片］單獨治療，劑量為10 mg/d；B組服用瑞舒伐他汀和依折麥布［Schering-Plough（SINGAPORE）PTE LTD，批準文號：H20130837，10 mg/片］，劑量為各10 mg/d；C組聯合使用瑞舒伐他汀，依折麥布和替米沙坦［勃林格殷格翰（德國），批準文號：國藥準字J20090089，80 mg/片］，前兩藥劑量同前，替米沙坦劑量為40 mg/d，口服，治療時間為3個月。

1.3 檢測指標

患者入院后抽取靜脈血送檢。hs-CRP：抽取靜脈血3 ml，分離血清，以乳膠增強免疫散射光比濁法測定，檢測儀器為德林DATE BEHRING全自動生化分析儀。血常規使用BC5500血細胞分析儀檢測。采用酶法測定低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）。

1.4 內皮祖細胞（EPCs）的檢測與鑒定

自肘前靜脈采集外周血標本并置于EDTA管抗凝。EPCs定義為表達CD34+的單個核細胞，且單個核細胞體外培養，熒光顯微鏡鑒定FITC-UEA-I和DiI-acLDL雙染色陽性細胞為EPCs。采用FIFC標記的具有高親和力的鼠抗人CD34單克隆抗體（美國Pharmingan公司）與采集的血樣本共育15 min以標記CD34+細胞。應用流式細胞儀（Elite，Beckman-Counter美國）計數CD34+細胞數目。EPCs的數目以每50 000個單核細胞中CD34+細胞所占的比例表示。將單個核細胞接種在包被有纖維連接蛋白的培養板，DMEM培養基培養2周，將細胞與DiI-acLDL（10 μg/ml）37℃孵育1 h以檢測EPCs對DiI-acLDL的攝取。然后用2％多聚甲醛固定10 min，將FITC-UEA（10 μg/ml）加入上標本37℃孵育1 h，激光共聚焦顯微鏡鑒定UEA-I和DiI-acLDL雙染色陽性細胞為EPCs。

1.5 統計學處理

數據采用SPSS 17.0軟件進行統計分析，計量資料均以±s表示，多組比較采用one-way ANOVA檢驗，組間兩兩比較采用Post Hoc檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者治療前后hs-CRP、WBC、中性粒細胞百分比（Neu％）、UA水平的比較

3組患者入院時（治療前）的hs-CRP、WBC、Neu％、UA水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。3組治療后的hs-CRP、WBC、Neu％、UA水平呈逐漸下降趨勢，差異有統計學意義（P＜0.05），其中A組與B、C兩組治療后的hs-CRP、WBC、Neu％、UA水平差異有統計學意義（P＜0.01）（表2）。

表1 3組患者治療前后hs-CRP、WBC、Neu％、UA水平的比較（±s）

表1 3組患者治療前后hs-CRP、WBC、Neu％、UA水平的比較（±s）

與A組治療后比較，*P＜0.01；與B組治療后比較，#P＜0.05

?

2.2 3組治療前后EPCs水平的比較

3組患者入院時（治療前）的EPCs水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。3組治療后的EPCs水平呈升高趨勢，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，C組與A、B組的EPCs水平差異有統計學意義（P＜0.01）（表3）。

表2 3組治療前后EPCs水平的比較（±s）

表2 3組治療前后EPCs水平的比較（±s）

與A、B組治療后比較，*P＜0.01

?

2.3 3組患者治療前后血脂水平的比較

3組患者入院時（治療前）的LDL-C、TC水平差異無統計學意義（P＞0.05）。3組治療后的LDL-C、TC水平呈逐漸下降趨勢，A組治療后的LDL-C、TC水平與B、C組差異有統計學意義（P＜0.01）（表4）。

表4 3組患者治療前后血脂水平的比較（mmol/L，±s）

表4 3組患者治療前后血脂水平的比較（mmol/L，±s）

與B、C組治療后比較，*P＜0.01

?

2.4 3組的不良反應情況

3個月治療期間，3組患者的丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）均正常，無退出試驗的患者。

3 討論

近年來，在我國ACS逐漸成為威脅人們健康和生命的頭號殺手，如何降低ACS發病率、死亡率，改善ACS患者的預后，提高存活ACS患者的生活質量是廣大臨床醫生急需解決的問題。眾所周知，他汀類藥物和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑均是治療ACS的一線藥物，大劑量應用取得的治療效果明顯，但隨著劑量增大不良反應增多，很多患者不能耐受［2-3］。本試驗主要研究多種藥物小劑量聯合應用，如何最大程度發揮藥物療效，同時將藥物的不良反應降到最小。有研究顯示，炎癥反應可誘發ACS［3］主要通過破壞內皮細胞，使粥樣斑塊破裂，誘發血栓形成，并嚴重影響ACS患者的預后，hs-CRP是一種典型的炎癥急性相反應蛋白，可直接反映炎癥狀態，hs-CRP可作為ACS患者危險分層和預后判定指標。WBC計數及Neu％也是炎癥反應的非特異性指標［4-5］。UA可以加重血管炎癥反應，血脂水平增高也可通過損傷內皮功能而加劇炎癥反應。高UA可促進LDL的氧化和脂質的過氧化，使內皮功能失調，促進血小板聚集，血液流變學改變從而誘發和加重ACS［6-7］，因此，UA增高也是ACS的危險因子，研究發現他汀能有效降低UA［8］。依折麥布是第一個腸道膽固醇吸收的抑制劑，其也具有降脂以外的抗炎作用。本研究顯示，他汀類藥物聯合依折麥布，可更好地降低ACS患者的hs-CRP水平及WBC計數及Neu％。研究認為，這可能是當體內的LDL下降至一定的閾值時，依折麥布就通過加強他汀類對肝臟CRP的抑制作用來進一步降低炎性標志物［9-10］，同時兩藥協同降低血脂和UA水平，比單用瑞舒伐他汀的效果更佳。

EPCs是出生后骨髓中存在的一群祖細胞，能夠遷移到外周循環中，并且可以分化為成熟的內皮細胞。研究顯示，隨著冠狀動脈粥樣斑塊的增長，血管官腔逐漸狹窄，最終減少靶組織血供，形成慢性缺血，出現心絞痛及心肌梗死，之后動脈側支循環成為克服血管阻塞的唯一方法，此時骨髓源EPCs的支援極為關鍵［11-12］。EPCs水平與冠狀動脈循環中側支供應的量度呈正相關，EPCs庫受損的患者形成側支循環的能力也受損，無法補償臨界狹窄。循環EPCs的減少不但在動脈生成時削弱內皮功能，而且在形成側支循環時能引起動脈硬化及心血管疾病惡化［13］。研究表明，他汀類藥物增加循環中的EPCs數量和促進EPCs歸巢至缺血部位，促進新生血管的生成，在血管損傷部位促進內皮再生和抑制內膜增厚，改善缺血心肌的血液供應。他汀類藥物通過對P21和P27細胞周期蛋白依賴激酶抑制劑的抑制減少EPCs的凋亡，增加EPCs的數量。他汀類藥物動員EPCs有助于保持內皮細胞的完整性，延緩動脈粥樣硬化的進展；ACS患者應用他汀類藥物可通過動員EPCs增加缺血區新生血管的生成，減小梗死面積，改善心室收縮功能，降低ACS患者的死亡率［14］。有研究顯示，外周血EPCs減少是斑塊表面內皮細胞脫落的原因，增加EPCs數量、并改善其功能有助于減少蝕損斑塊及血栓形成。他汀類藥物具有增加外周血中EPCs的數量和減緩EPCs衰老的作用。

有研究顯示，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）能夠動員EPCs。ARB通過增加骨髓基質金屬蛋白酶9活性增高EPCs水平。本試驗表明，替米沙坦可改善ACS患者的EPCs功能，從而修復受損的血管內皮［15］。

眾所周知，控制血脂水平對于防治ACS具有重要意義。研究顯示，他汀類藥物劑量倍增至3倍時，肝毒性和肌病等不良反應顯著增加，且存在“6％規律”，即在他汀類藥物初始劑量的基礎上增加1倍的劑量，其降低LDL-C水平的療效只增加6％，他汀類藥物，在降低肝臟內源性膽固醇合成時，腸道外源性膽固醇吸收會代償性增加9％，因此單用他汀類藥物難以調節血脂到理想水平，需要聯合應用其他降脂藥，依折麥布是一種選擇性膽固醇吸收抑制劑，分布于腸肝循環，主要阻斷膽固醇外源性吸收途徑。其機制可能是通過對PKC/CD36/perilipin/ABCA1這些脂質蓄積調控子的影響，從而抑制細胞內脂質蓄積，使動脈壁膽固醇清除功能加強、血管壁結構改善，起到抗動脈粥樣硬化的作用，因此依折麥布與最低劑量他汀類藥物聯用可起到協同作用，效果加倍，顯著減少藥物不良反應。

本研究通過觀察瑞舒伐他汀聯合替米沙坦和依折邁步治療對ACS患者血清EPCs，hs-CRP及其他炎性指標、UA和血脂等指標的影響和不良反應，證明三藥小劑量聯合治療ACS的效果顯著，且安全可靠。

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Effect analysis of low dosage rosuvastatin combined with telmisartan and ezetimibe treating acute coronary syndrome

WEI Ke-hua1JIANG Xing-qian2
1.Department of Cardiology，Jinzhou Central Hospital，Jingzhou 121000，China；2.Department of Neurology，the First Hospital Affiliated to Liaoning Medical College，Jingzhou 121000，China

Objective To analyze the effect of rosuvastatin combined with telmisartan and ezetimibe treating acute coronary syndrome（ACS）.Methods 126 patients with ACS were selected and randomly divided into three groups，group A was rosuvastatin simply treatment group，group B was rosuvastatin combined ezetimibe，group C was joint utilization of rosuvastatin，telmisartan and ezetimibe.The treatment time was 3 months.The change of EPCs，hs-CRP，count of WBC，Neu％，UA，LDL-C，TC and side effect of drug was compared respectively among three groups after treatment.Results After treatment，hs-CRP，WBC，Neu％，UA and lipid level in group A，group B and group C showed a decreased tendency，EPCs showed a increased tendency，and the EPCs had significantly difference between group C and group A and B（P＜0.01）.After treatment，the level of LDL and TC had significantly difference between group A and group B and C（p＜0.01）.No patients in three groups exited the experiment because of adverse reaction.Conclusion Joint utilization of low dosage rosuvastatin，telmisartan and low dosage ezetimibe can effective improve EPCs function，reduce the level of lipid and UA，significantly inhibit the inflammatory reaction of ACS，improve the prognosis of patients and has good security.

Rosuvastatin；Telmisartan；Ezetimibe；Acute coronary syndrome；Endothelial progenitor cells

R541.4

A

1674-4721（2015）12（b）-0138-04

2015-07-17 本文編輯：許俊琴）