鹽酸米諾環素治療種植體周圍炎的循證醫學分析

朱娟芳 劉林 肖燕 李文鹿 楊艷杰 劉冰

(鄭州大學第一附屬醫院口腔醫學中心 口腔種植修復科 河南 鄭州 450052)

隨著種植技術和種植系統的發展，種植義齒的成功率有了很大提高，逐步成為代替傳統可摘局部義齒或固定橋的治療方法。種植義齒失敗的主要原因是并發癥的出現，其中常見的并發癥是種植體周圍炎和種植體周圍黏膜炎。隨著循證醫學的發展，可以通過循證醫學的方法研究種植體周圍炎有效的治療方法。循證醫學(evidence based medcine，EBM)是近20年發展起來的一門臨床學科，它是以科學證據為基礎的醫學，其基本實施策略是在臨床及研究中發現和提出問題，尋求實驗研究或者文獻中的有價值證據，并對所有相關證據進行系統分析和評價，將所得的結果應用于臨床實踐中，并評價實踐結果［1］。

對于種植體周圍炎，許多學者通過齦下菌斑的檢測證實，種植體周圍炎與牙周炎齦下菌斑的菌群類似。種植體周圍炎的治療可以參考牙周炎的治療。牙周炎的治療方法包括局部菌斑清除、藥物、手術、激光治療、調牙合、局部藥物治療等。所以治療種植體周圍炎首先要使用純鈦或碳纖維的刮治器進行機械清潔和口腔衛生維護，米諾環素的局部應用是否有利于種植體周圍炎的治療以及恢復種植體周圍組織健康，目前尚無定論。本文主要目的是應用循證醫學方法，搜集有關米諾環素治療種植體周圍炎的文獻，綜合分析，評價局部應用米諾環素的療效，為種植體周圍炎局部應用米諾環素治療提供理論指導。

1 材料和方法

1.1 納入標準 ①明確診斷為種植體周圍炎;②應用米諾環素治療種植體周圍炎的臨床研究;③觀察指標應包括菌斑指數(PLI)、探診深度(PD)和齦溝出血指數(SBI)或者是改良菌斑指數、改良齦溝出血指數等;④米諾環素的應用均應在齦上潔治與齦下刮治之后。

1.2 提出問題 目前，治療種植體周圍炎的方法包括局部菌斑清除、藥物、手術、調牙合、激光治療等，可單獨采用一種方法或多種方法聯合應用。局部應用鹽酸米諾環素軟膏治療牙周炎效果顯著，但是局部應用米諾環素治療種植體周圍炎的療效如何?臨床能否常規應用鹽酸米諾環素軟膏治療種植體周圍炎?

1.3 文獻檢索 檢索中國知網、萬方數據庫、維普數據庫、Web of Science、MEDLINE、Science Direct 和Springer Link 數據庫中公開發表的有關米諾環素治療種植體周圍炎或種植體周圍黏膜炎的研究文獻。應用關鍵詞“種植體周圍炎”、“種植體周圍黏膜炎”與“米諾環素”、“二甲胺四環素”、“派力奧”，用邏輯詞或鏈接，在中國知網(CNKI)、萬方數據庫、維普數據庫檢索已報道文獻，年份從建庫至今;應用關鍵詞“peri－implantitis”，“peri－implant mucositis”和“minocycline ”，“minocycline hydrochloride”在Web of Science、MEDLINE、Science Direct、Springer Link 數據庫檢索已報道文獻，年份從建庫至今。篩選符合納入標準的有關鹽酸米諾環素治療種植體周圍炎的文獻。

1.4 文獻質量評價標準 按照Sackett［2］提出的分類法把文獻中的治療方案分為4 個等級:A 級，該方案經過大樣本隨機對照實驗驗證，有明確結論，假陽性假陰性率(即a/b 值)低;B 級，只設計了小樣本隨機對照試驗，結論不很明確，假陽性假陰性率中等和偏高;C 級，包括3 種形式的治療方案，即非隨機歷史回顧性的對照研究和沒有對照的病例治療報告;D級，專家意見，由于受個人經驗局限，相對可靠性較前3 種更差。

2 結果

2.1 檢索結果 通過檢索，得到中文28 篇，英文11篇。經過分析，篩選，符合納入標準的文獻共中文10篇、英文3 篇。有10 篇文獻研究種植體周圍炎的藥物治療，有2 篇研究種植體周圍炎的局部藥物治療與激光治療，有1 篇屬于病例報道。檢索流程如圖1。由于納入文獻中有關應用米諾環素治療種植體周圍炎的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)高質量文章僅2 篇，無法進行Meta 分析，尚不能為應用米諾環素治療種植體周圍炎的治療提供最佳證據，但這13 篇文獻結論大體一致，即局部應用米諾環素治療種植體周圍炎具有良好的療效，減輕了患者的臨床癥狀，阻止了病情的進一步發展。對于種植體周圍炎，機械的局部菌斑清除治療(齦上潔治術和齦下刮治術)后，輔以局部米諾環素治療比輔以其他藥物(其他局部藥物和全身藥物)治療效果好，卻沒有激光治療效果好。見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 循證醫學分析結果

2.2.1 治療時間的規定 在13 篇文獻中，治療后復查的時間長短不一，1 個月～1 a 不等。其中有7 篇觀察時間是1 個月左右，有1 篇的時間是2 個月，有1 篇的觀察時間是3 個月，有1 篇觀察時間是6 個月，有3篇的觀察時間是1 a，為實驗結果的比較增加了難度。

2.2.2 樣本含量 樣本含量不同，其中20 以內的有3 篇，20 ～40 的有8 篇，40 以上的有2 篇。樣本量的確定可以避免檢驗效能低而出現假陰性結果，又可防止人力、物力和財力的浪費。而納入文獻中的RCT 研究均未說明樣本含量大小的估算方法，因而試驗所得的結果是否能代表總體的情況有待確定。

表1 米諾環素治療種植體周圍炎的研究情況表

2.2.3 試驗的設計方面 RCT 的基本原則是盲法、隨機和對照。納入文獻中僅2 篇提及盲法，盲法可以減少或避免測量性偏倚、干擾及沾染等影響，不使用盲法，實驗結論的可靠性會較差。11 篇文獻只提到“隨機分組”，均對如何產生隨機序列及具體隨機操作步驟未加詳細說明，因此無法判斷隨機化方法是否正確，不得不質疑受試者的分配方式，所謂的“隨機”是隨意分組，還是真正的應用隨機化的方法無法考證。納入文獻除了1 篇病例報道外均采用了對照，其中組間對照(實驗組與對照組對照)有7 篇，治療前后自身對照有5 篇。僅1 篇采用了空白對照。在統計學方面，文獻以配對t 檢驗、方差分析、χ2檢驗、Fisher 確切概率法等進行處理，但是仍然有1 篇未說明統計方法。

2.2.4 文獻評價 通過閱讀文獻，將文獻進行分級，其中B 級文獻2 篇，屬于RCT 研究，實驗組和對照組對照，C 級文獻10 篇，屬于病例對照研究，只有1 組治療前后的自身對照，D 級文獻1 篇，屬于病例報道，講述1 個病例的治療過程。

3 討論

近30年來，口腔牙列缺損和牙列缺失的種植修復在國內外廣泛開展，種植修復美觀、舒適，克服了傳統固定橋和活動義齒的某些不足，被譽為人類的第三副牙齒?？谇环N植修復成功率高，其并發癥種植體周圍炎和種植體周圍黏膜炎不容忽視。種植體周圍炎(peri－implantitis)是指發生在已經形成骨結合并行使功能的種植體周圍軟硬組織的炎癥，可以導致骨量喪失、種植體骨結合的失敗，致使種植體松動［16］，臨床上常表現為種植體周圍軟組織充血、水腫、溢膿，種植體周圍袋形成［4］。種植體周圍黏膜炎(peri－implant mucositis)指發生在口腔種植體周圍軟組織的可逆炎癥，可以看作是種植體周圍炎的早期階段或表現。

目前，對種植體進行常規的基礎治療(齦上潔治和齦下刮治)已成為治療種植體周圍炎的方法，并輔以抗生素治療是治療。一些學者觀察分析種植體周圍牙齦卟啉單胞菌、二氧化碳嗜纖維菌、中間普氏菌、溶牙性放線菌、伴放線菌所占比例與探診深度的關系，發現牙周袋越深，這些細菌所占的比例越高［17］。

種植體周圍炎的治療方法包括局部清創、藥物、手術治療、激光和調牙合治療等，可單獨采用一種方法或多種方法聯合應用。目前，對于種植體進行的基礎治療，如齦上潔治和齦下刮治已成為常規的治療方法，有竇道型種植體周圍炎者需要外科手術治療［5］?？股氐膽每煞譃榫植坑盟幒腿碛盟帲c全身用藥相比，局部用藥藥物濃度更高，總用藥量更少。喬燕等［6］發現對于種植體周圍炎的藥物治療中，局部用藥有明顯的效果。

二甲胺四環素即米諾環素(minocycline－hydrochloride)是一種四環素類藥物，具有抗菌譜廣、耐藥菌少、抑制膠原酶代謝、促進牙周組織再生等特點，在治療牙周炎上已經成為常規用藥［18］。鹽酸米諾環素軟膏商品名為派力奧，是一種緩釋劑，將軟膏用注射器直接充填，其注射壓力能將藥物注入牙周袋底，軟膏不易溢出，局部藥物濃度高;軟膏遇水形成一層膜，可溶性油質中微顆粒緩慢釋放后可滯留7 d，能維持牙周袋內有效藥物濃度，阻止炎癥對牙周組織的破壞［19］。

局部應用鹽酸米諾環素治療種植體周圍炎，均在機械性潔治或手術清創后應用，應以機械性潔治和拋光術為主。使用特定的硬度小于鈦的器械，進行手工或超聲潔治。鹽酸米諾環素作為機械性潔治的輔助手段治療種植體周圍炎，能有效緩解局部炎癥［5，8］。與局部應用2%碘甘油［9］相比，局部使用鹽酸米諾環素軟膏治療種植體周圍炎效果更佳。有些文獻則報道，局部應用鹽酸米諾環素與局部應用10%碘合劑［10］或甲硝唑凝膠［6］治療種植體周圍炎具有同樣明顯的效果。然而局部應用鹽酸米諾環素對治療種植體周圍炎效果雖然很好，但是必須重復使用［14］。與激光治療相比，局部應用鹽酸米諾環素同樣可以顯著改善臨床指標，并且更經濟、方便［11，15］。

種植體周圍炎的治療目的是消除病因、控制炎癥，使種植體周圍組織恢復到健康狀態。因此，在種植修復完成后，應根據患者的口腔衛生維護狀況制訂隨訪計劃。出現種植體周圍黏膜炎的患者，應及時治療。

納入文獻表明局部應用鹽酸米諾環素對治療種植體周圍炎有良好的效果，然而納入文獻中高質量的RCT 文獻較少，為臨床應用鹽酸米諾環素治療種植體周圍炎提供更強有力的證據，需要更多高質量的RCT。此外，本文也有一定的局限性，檢索文獻是只應用了計算機檢索，對于建庫以前的文獻無法檢索到。數據庫僅檢索了有限的幾個，語種也僅限于中文和英文，更深一步的研究需要擴大搜索范圍，提高查全率，才能更有效地指導臨床治療工作。

［1］陶小安，程斌.循證醫學及其在口腔黏膜病研究的進展［J］.中華老年口腔醫學雜志，2005，3(1):50－53.

［2］Sackett D L，Rosenberg W M，Gray J A，et al.Evidence based medicine:what it is and what it isn’t［J］.Clin Orthop Relat Res，2007，455(1):3－5.

［3］王萍，謝蟪旭，屈依麗，等.1 例吸煙者種植體周圍炎的循證治療［J］.中國循證醫學雜志，2010，10(6):759－762.

［4］韓克難，張宗慧，吳永梅，等.BLB 種植體周圍炎早期局部治療臨床研究［J］.河北醫學，2013，19(11):1627－1630.

［5］周力，林野，邱立新.鹽酸二甲胺四環素治療種植體周圍炎臨床效果觀察［J］.中華口腔醫學雜志，2006，41(5):299－303.

［6］喬燕，劉晨，周煒，等.鹽酸米諾環素軟膏與甲硝唑凝膠治療種植體周圍炎的臨床療效比較［J］.牙體牙髓牙周病學雜志，2009，19(11):662－665.

［7］段妍，李德華，馬威.35 例種植體周圍炎臨床治療效果觀察［J］.臨床口腔醫學雜志，2010，26(3):164－166.

［8］周鑫才，劉得璽，石琦，等.鹽酸米諾環素軟膏輔助治療種植體周圍炎12 例［J］.醫藥導報，2012，31(4):438－440.

［9］蔡同道.鹽酸米諾環素軟膏治療種植體周圍炎的療效觀察［J］.臨床研究，2012，2(11):168－170.

［10］王宏宇，張立立.兩種局部用藥治療種植體周圍炎的臨床療效觀察［J］.感染、炎癥、修復，2007，8(3):169－171.

［11］馬凈植，逄愛慧，陳勇，等.E r:Y A G 激光治療種植體周圍炎的臨床觀察［J］.華中科技大學學報(醫學版)，2006，35(5):692－694.

［12］王國義，閻俊新，張秀英，等.派麗奧治療早期種植體周圍炎的臨床研究［J］.中華實用診斷與治療雜志，2008，23(1):72－73.

［13］Salvi G E，Persson G R，Heitz－Mayfield L J，et al.Adjunctive local antibiotic therapy in the treatment of peri－implantitis II:clinical and radiographic outcomes［J］.Clin Oral Implants Res，2007，18(3):281－285.

［14］Renvert S，Lessem J，Dahlén G，et al.Mechanical and Repeated Antimicrobial Therapy Using a Local Drug Delivery System in the Treatment of Peri－Implantitis:A Randomized Clinical Trial［J］.J Periodontol，2008，79(5):836－844.

［15］Bassetti M，Schr D，Wicki B，et al.Anti－infective therapy of peri－implantitis with adjunctive local drug delivery or photodynamic therapy:12－month outcomes of a randomized controlled clinical trial［J］.Clin Oral Implants Res，2014，25(3):279－287.

［16］Adell R，Eriksson B，Lekholm U，et al.Long－term follow－up study of osseointegrated implants in the treatment of totally edentulous jaws［J］.Int J Oral Maxillofac Implants，1990，5(4):347－359.

［17］張愛華，黃建生，章錦才.種植體周圍炎的治療［J］.中國口腔種植學雜志，2006，11(2):96－98.

［18］曹采方.臨床牙周病學［M］.北京:北京大學醫學出版社，2006:289－290.

［19］徐莉，曹采方，韓勤，等.二甲胺四環素軟膏治療牙周炎的研究［J］.現代口腔醫學雜志，1994，8(4):195－197.