利拉魯肽聯合甘精胰島素治療肥胖2型糖尿病的效果觀察

王萬民

(河南科技大學附屬三門峽市中心醫院 內分泌科 河南 三門峽 472000)

隨著我國社會城鎮化的加劇，經濟水平的不斷提高，人們生活方式越來越西方化，肥胖人群所占比重越來越多，而肥胖是糖尿病發病的高危因素之一，據最新調查，糖尿病患者中，肥胖患者所占比重為24.3%［1］，肥胖糖尿病患者存在更為明顯的胰島素抵抗，常規治療方法難以控制血糖達標且常常進一步增加患者體質量［2］，進而又加劇胰島素抵抗。近年來新的降糖藥物，長效人胰升糖素樣肽1(GLP－1)類似物利拉魯肽，為肥胖糖尿病患者的血糖控制提供了新的方法。本研究選取筆者所在醫院2014年1月至2014年4月診斷的肥胖2 型糖尿病患者40例，應用多種口服降糖藥物或注射預混胰島素降糖治療，血糖仍難以控制達標的，更換為利拉魯肽聯合甘精胰島素調控血糖，觀察其控制肥胖糖尿病患者血糖的有效性、安全性及其對糖尿病患者身高體質量指數的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 40例肥胖的2 型糖尿病患者均為2014年1月至4月在三門峽市中心醫院內分泌科住院的患者(男性22例，女性18例)，年齡平均41.2歲，病程平均4.8 a，體質量指數(BMI)為(30.2±1.7)kg/m2，腰圍:男性≥90 cm，女性≥85 cm。均符合1999年WHO 糖尿病診斷標準。入選標準:①診斷為2 型糖尿病，并已給予糖尿病教育，嚴格糖尿病飲食控制并配合運動治療;②已口服二甲雙胍同時聯合磺脲類降糖藥物或應用預混胰島素降糖治療至少6 個月以上，且糖化血紅蛋白(HbA1－C/%)仍＞7%;③均無糖尿病酮癥或酮癥酸中毒，無嚴重感染及肝、腎、心臟疾病。④患者均知情同意。

1.2 研究方法 入組的糖尿病患者停用口服降糖藥物或預混胰島素，更換為每日早餐前30 min 皮下注射利拉魯肽(商品名:諾和力，丹麥諾和諾德公司生產，生產批號:DVG0235)1 次，從0.6 mg/d 起始，如患者無明顯消化道不良反應，每周調增0.6 mg，最大劑量為1.8 mg/d。睡前固定時間皮下注射甘精胰島素(商品名:來得時，法國賽諾菲－安萬特公司生產，生產批號:4B054A)1 次，甘精胰島素起始劑量為0.2 U/kg·d，依據空腹血糖調增劑量，2～3 d 調整劑量1 次，空腹血糖達標后維持甘精胰島素劑量。注射部位均選擇腹部，觀察時間半年，治療期間堅持糖尿病標準熱卡飲食并配合運動鍛煉為基礎治療。血糖控制目標:空腹血糖＜7.0 mmol/L，餐后2 h 血糖＜10 mmol/L。觀察治療前后糖化血紅蛋白、身高體質量指數、胰島素抵抗指數(Homa－IR)、胰島素β 細胞功能指數(Homa－B)及低血糖發生頻率的變化。低血糖定義為:血糖＜3.9 mmol/L。

1.3 檢測指標 ①治療前后空腹血糖(FBG)及空腹胰島素(FIns)水平。②治療前后糖化血紅蛋白。③治療前后身高、體質量，計算身高體質量指數。④穩態模型胰島素抵抗指數(Homa－IR)的計算公式為:Homa－IR=［(空腹血糖×空腹胰島素)/22.5］，胰島β 細胞功能指數(Homa－B)的計算公式為:Homa－B =20 ×空腹胰島素/(空腹血糖－3.5)。⑤統計兩種治療方法前后患者低血糖發生例數，計算低血糖發生頻率。

2 結果

2.1 FBG、HbA1－ C、BMI 指標 治療半年后，FBG、HbA1－C、BMI 均較前有不同程度下降，差異具有統計學意義(P ＜0.05)。見表1。

表1 治療前后FBG、HbA1－C、BMI 指標比較(±s)

表1 治療前后FBG、HbA1－C、BMI 指標比較(±s)

注:與治療前比較，aP ＜0.05。

時間 FBG/(mmol/L) HbA1－C BMI/(kg/m2)治療前8.52±1.13 8.75±0.71 30.24±1.07治療后 5.14±1.29a 6.49±1.24a 27.41±1.12a t 2.29 2.21 2.35 P 0.025 0.030 0.020

2.2 胰島素指標 治療后，患者Fins 較前相比下降，差異有統計學意義(P ＜0.05)，Homa－IR 較前顯著降低，差異有統計學意義(P ＜0.01)，Homa－B 較前明顯升高，差異有統計學意義(P ＜0.01)。見表2。

表2 治療前后Fins、Homa－IR、Homa－B 指標比較(±s)

表2 治療前后Fins、Homa－IR、Homa－B 指標比較(±s)

注:與治療前比較，aP ＜0.05，bP ＜0.01。

?

2.3 低血糖發生率 治療前低血糖共發生9 人次，發生率為22.5%，更換為利拉魯肽聯合甘精胰島素治療后，低血糖共發生2 人次，發生率下降至5.0%，差異具有統計學意義(χ2=4.51，P=0.03)。

3 討論

我國糖尿病患者中，血糖控制達標率不足11.5%，肥胖的糖尿病患者血糖控制達標率更低，這與肥胖2 型糖尿病的特點有關:胰島素分泌不足同時伴有更為顯著的胰島素抵抗。口服降糖藥物或皮下注射胰島素都難以控制肥胖2 型糖尿病患者的血糖，且增加了患者的體質量［2］。無法同時兼顧肥胖糖尿病患者的血糖控制、低血糖發生次數及體質量控制之間的平衡。中國歷次2 型糖尿病防治指南中，均提到身高體質量指數的控制為糖尿病綜合性治療策略的一個重要方面［3］。除外飲食和運動對身高體質量指數控制的積極作用，如果降糖藥物本身能有減輕身高體質量指數的效應，無疑會成為糖尿病綜合治療的有力武器。

利拉魯肽是一種長效人GLP－1 類似物，其降糖作用與格列美脲相似，通過激動GLP－1 受體而發揮降糖作用，促進葡萄糖依賴的胰島素分泌胰島細胞增殖和分化并抑制其凋亡;增加外周組織對胰島素的敏感性，并能延緩胃排空;通過中樞性食欲抑制來減少進食量;可以使體質量下降1.8～2.4 kg［4］;甘精胰島素控制血糖不增加2 型糖尿病患者的體質量［5］。該研究中患者在應用利拉魯肽聯合甘精胰島素降糖治療后，血糖在進一步下降同時，胰島β 細胞功能指數升高，胰島素抵抗指數下降，提示該治療方案不僅在降糖方面具有有效性，且在一定程度上延緩了胰島β 細胞的凋亡，改善了患者的胰島素抵抗狀態。

其次利拉魯肽刺激胰島素的分泌作用具有葡萄糖濃度依賴的特點［6］;甘精胰島素為長效胰島素，幾乎沒用作用峰值，24 h 均勻穩定發揮降糖效果，避免了磺脲類降糖藥物或預混胰島素造成的短時間降糖集中效應及每日多次使用造成的累加效應。所以引起低血糖的風險很低，具有較高的臨床安全性。

該結果與其它類似研究報道相一致［7］，利拉魯肽聯合甘精胰島素彌補了傳統降糖治療方案的不足，對肥胖2 型糖尿病的遠期預后有積極作用，是肥胖2 型糖尿病患者的優化降糖方案選擇。

［1］ 周翔海.肥胖合并2 型糖尿病患者的特征分析－基于患者的臨床研究［J］.中國糖尿病雜志，2013，21(6):575－577.

［2］ 鄭景晨.磺脲類降糖藥物對體質量的影響［J］.藥品評價，2011，8(23):14－17.

［3］ 翁建平，紀立農，陸菊明，等.中國2 型糖尿病防治指南(2013年版)［J］.中華糖尿病雜志，2014，6(7):463－465.

［4］ Nauck M A，Niedereichholz U，Ettler R，et al.Glucagon－like peptide 1 inhibition of gasteic emptying outweighs its insulinotropic effects in healthy humans［J］.Am J Physiol，1997，273(5):981－988.

［5］ 鄭驕陽，石勇銓，馮曉云，等.血糖控制不佳的2 型糖尿病患者加用地特胰島素或甘精胰島素的臨床研究［J］.中國糖尿病雜志，2010，18(11):809－811.

［6］ 翁建平.基于胰高血糖素樣肽1 降糖藥物的臨床應用共識［J］.中華糖尿病雜志，2014，6(1):14－20.

［7］ 王艷，鄭麗麗.利拉魯肽聯合地特胰島素治療初發肥胖糖尿病患者的臨床療效［J］.河南醫學研究，2014，23(10):10－12.