降鈣素原對自身免疫性疾病患者合并細菌感染的診斷價值

孫丹丹 張磊 劉升云

(鄭州大學第一附屬醫院 風濕免疫科 河南 鄭州 450052)

降鈣素原(procalcitonin，PCT)是降鈣素的前體，由 116 個氨基酸組成，分子量約63 kD。生理條件下僅由甲狀腺C 細胞分泌，正常人中血清PCT 水平很低，多＜0.1 ng/ml，半衰期為22～35 h。在感染過程中，PCT 可由組織細胞大量分泌，在數小時內升高上千倍，持續數天。PCT 常作為細菌、真菌、寄生蟲感染的標志，并在肺部感染、腦膜炎、胰腺炎和術后發熱中指導抗感染治療。自身免疫性疾病(autoimmune disease，AID)一般需要長期應用糖皮質激素、免疫抑制劑、生物制劑治療，由于治療或疾病本身造成的免疫功能紊亂，AID 患者均存在較高的感染風險，目前感染已成為AID 患者死亡的重要原因之一，迅速并準確的診斷感染對于提高AID 患者的生存率至關重要。

在系統性自身免疫性疾病中，因自身免疫反應的存在，以及受免疫抑制劑、糖皮質激素等藥物的影響，經典的炎癥標志物白細胞計數(white blood cell count，WBC)、中性粒細胞計數、C 反應蛋白(C－reactive protein，CRP)及紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)對細菌感染相關炎癥反應的診斷缺乏準確性和特異性，病原學檢查結果需要24 h 甚至更長時間，造成治療延誤。既往研究表明，PCT 對于診斷細菌感染的特異性及敏感性均較高。本研究旨在探討PCT對于AID 合并細菌感染的診斷價值，具體如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2012年6月至2013年9月鄭州大學第一附屬醫院風濕免疫科確診的181例AID患者，納入疾病包括RA、SLE、ANCA 相關血管炎(ANCA associated vasculitis，AAV)、特發性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathies，IIM)，分別符合2009年美國風濕病協會(American College of Rheumatology，ACR)及歐洲抗風濕病聯盟(European League against Rheumatism，EULAR)提出的RA 分類標準、1997年ACR 推薦的SLE 分類標準、1990年ACR 提出的AAV分類標準、1975年Bohan/Peter 的IIM 診斷標準。入組患者年齡大于16 周歲。排除標準:既往診斷為惡性腫瘤，入組前1 周內有明確的手術或外傷史。

1.2 資料收集 采用橫斷面研究策略，記錄入組患者的病史資料及輔助檢查結果，包括:血常規、尿常規、ESR、CRP、血清肌酐(serum creatinine，Cr)、丙氨酸氨基轉移酶(alamine aminotransferase，ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)、球蛋白(globulin，GLOB)、病原學檢查(包括血、尿、糞、痰液、支氣管肺泡灌洗的培養及咽拭子)、高分辨率CT 等，同時記錄SLE 臨床癥狀、抗ds－DNA 抗體水平、補體(C3、C4)，在入組次日凌晨空腹抽血測定PCT。SLE病情活動度采用系統性紅斑狼瘡疾病活動度指數(SLEDAI)記錄。

1.3 PCT 檢測 采用羅氏e602 免疫化學發光法檢測儀檢測PCT，可檢測范圍為0.020～100 ng/ml。WBC、ESR、CRP 采用常規方法檢測。

1.4 感染判定方法 通過傳統方法篩查有無合并感染，包括高分辨率CT 平掃，血、尿、糞、痰液、支氣管肺泡灌洗液、咽拭子的培養及對抗生素治療反應。依照2001年1月中華人民共和國衛生部頒布的《醫院感染診斷標準(試行)》細菌感染診斷標準:①對有明確感染病灶的患者，根據病原微生物檢驗陽性結果;②對無明確感染病灶的患者，雖病原微生物學檢查陰性，根據其感染的典型臨床表現和輔助檢查結果，對規范抗菌藥物治療有效，并結合治療反應及隨訪最終做出診斷。

1.5 統計學分析 采用SPSS 13.0 軟件對所有的數值變量進行正態性檢驗，正態分布的數值變量用均數±標準差描述，非正態分布的數值變量用中位數和四分位數法描述。組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗，P ＜0.05 為差異有統計學意義。診斷性能評價采用受試者工作特征曲線(ROC)分析。

2 結果

2.1 一般情況 本研究共入選181例AID 患者，RA、SLE、AAV、IIM 分別為100、44、21、16例。共48例合并細菌感染，其中RA、SLE、IIM 及AAV 分別有17、18、5、8例。32例患者PCT 低于0.02 ng/ml，其中合并細菌感染1例;149例患者PCT 高于0.02 ng/ml，其中合并細菌感染47例。其余一般情況見表1。

2.2 AID 合并細菌感染組與非感染組PCT、ESR、CRP、WBC 比較 AID 患者合并細菌感染組PCT、CRP 較非感染組高，差異有統計學意義(P ＜0.05)，兩組WBC 和ESR 差異無統計學意義(P ＞0.05)(見表2)。PCT 和CRP 診斷AID 合并細菌感染的ROC 提示:PCT 對于診斷AID 合并細菌感染具有更高的特異性和敏感性(見圖1)。

2.3 RA 患者合并細菌感染組與非感染組PCT、ESR、CRP、WBC 比較 RA 合并細菌感染組PCT、CRP 均較非感染組高，差異具有統計學意義(P ＜0.05)(見表3)。PCT 和CRP 診斷RA 合并細菌感染的ROC 曲線提示:PCT 具有更高的特異性和敏感性(見圖2)。

2.4 SLE 患者細菌感染與非感染組間PCT、ESR、CRP、WBC 的比較 根據SLEDAI 評分將SLE 分為病情活動組(SLEDAI≥10)和非活動組(SLEDAI ＜10)。病情活動的SLE 合并細菌感染與非感染組間4 種檢驗變量差異均無統計學意義(P ＞0.05);病情穩定的SLE 合并細菌感染組的PCT、CRP 均高于非感染組，差異具有統計學意義(P ＜0.001)(見表4)。ROC 曲線提示，CRP 在診斷病情穩定的SLE 合并細菌感染方面特異性和敏感性更高于PCT(PCT 和CRP 曲線下的面 積分別為0.923 和0.966)。

表1 入組患者一般資料

表2 AID 合并細菌感染組與非感染組4 種檢驗變量的分析比較

2.5 AAV、IIM 患者合并細菌感染與非感染組間PCT、ESR、CRP、WBC 比較 AAV 患者細菌感染與非感染組間4 種檢驗變量比較，僅PCT 差異具有統計學意義(P =0.003)(見表5)。IIM 合并細菌感染組PCT、CRP 均較非感染組高，差異具有統計學意義(P ＜0.05)(見表5)。

表3 RA 合并細菌感染組與非感染組4 種檢驗變量的分析比較

圖1 4 種檢驗變量診斷AID 合并細菌感染的ROC 曲線

圖2 4 種檢驗變量診斷RA 合并細菌感染的ROC 曲線

表4 SLE 合并細菌感染組與非感染組間4 種檢驗變量的分析比較

3 討論

本研究比較了WBC、CRP、ESR、PCT 對AID 合并細菌感染的診斷價值，結果提示PCT 升高對AID 合并細菌感染均具有較好的診斷特異性和敏感性。但是不同的病種及病情，其具體價值也不同。下面將分別闡述SLE、RA、IIM、AAV 中上述檢驗指標在細菌感染診斷中的意義。

表5 AAV、IIM 患者合并細菌感染與非感染組間4 種檢驗變量的分析比較

3.1 SLE 感染是SLE 患者死亡的主要原因之一，及時發現和確診感染對于提高患者生存率至關重要。目前關于PCT 在SLE 合并細菌感染診斷中的價值存在爭議。楊顏茹、姚冬云等［1－2］研究發現合并細菌感染SLE 患者PCT 水平顯著高于非感染組，而Lanoix 等［3］研究發現PCT 在SLE 病情活動和并發膿毒血癥的鑒別診斷中差異無統計學意義(P ＞0.05)，但該研究中僅有5例患者合并系統性感染。Kim 等［4］對比合并細菌感染的SLE 患者和無細菌感染活動期SLE 患者的CRP、PCT 結果，數據顯示CRP 診斷SLE 患者細菌感染的敏感性和特異性均優于PCT。之前的研究主要比較病情活動非感染組和病情穩定感染組中PCT 的水平，沒有根據SLE 病情活動度分組分析，但是在實際臨床工作中，病情活動與感染同時存在的情況并不少見。本研究根據狼瘡病情活動情況分為病情穩定組和病情活動組，分別探討PCT 在兩組中對于合并細菌感染的診斷價值。研究發現，在SLE 活動期，合并細菌感染組PCT 和CRP 水平均高于非感染組，但差異無統計學意義(P ＞0.05)，與既往研究不符，考慮可能與本組病例數少有關，而在穩定期PCT 與CRP 升高對于提示合并細菌感染均具有較好的價值(P ＜0.001)，CRP診斷細菌感染的特異性和敏感性更優于PCT，這與Bador 等［5］研究結果相一致，用于細菌感染診斷時，PCT 和CRP 結合考慮SLE 疾病活動度時可提高診斷準確性，這可能是既往研究中PCT、CRP 對SLE 合并細菌感染的診斷價值不一致的原因之一。

既往研究曾指出，當PCT ＞0.5 ng/ml 時，提示細菌感染，但是這似乎并不適用于合并感染的SLE 患者。在本研究中，在合并細菌感染的18例SLE 中，其中12例均＜0.5 ng/ml，Lanoix 和Bador 等［3，5］研究同樣也證實了這一點。對于合并細菌感染的SLE 患者，其PCT 水平可能低于其他合并細菌感染性疾病。因此，對于病情穩定的SLE，PCT 水平＜0.5 ng/ml 時，并不能排除合并細菌感染。

3.2 RA 目前RA 病情活動的評價主要是以ESR、CRP 為基礎的患者關節癥狀評分的改善。在RA 病情活動時，ESR 和CRP 水平往往升高明顯。因此，在診斷RA 合并感染時，ESR 和CRP 的特異性較低，需敏感性及特異性均較好的指標，而關于PCT 診斷RA 合并細菌感染的的研究較少。本研究發現，PCT 診斷RA患者細菌感染比CRP 和ESR 更具特異性，這與Sato等［6］研究結果一致。

3.3 IIM 和AAV 本研究發現，PCT 在診斷IIM、AAV合并細菌感染方面有較高的特異性和敏感性，但例數較少，其他類似研究很少。PCT 水平與預后有相關性，治療后水平均下降，但其指導抗生素治療不能適用于AID 患者。Christ－Crain 等［7］推薦PCT 水平指導下呼吸道感染患者的抗生素治療。根據他們的標準，當PCT ＜0.25 ng/ml 時，不推薦使用抗生素，這樣可以減少抗生素的濫用，但是這個指南并不適合AID 患者。本研究合并細菌感染的48例患者中，其中28例PCT水平＜0.2 ng/ml。因此，當有存在細菌感染的證據時，即使PCT 水平低，也應立即開始抗生素治療。

綜上所述，檢測血清PCT 對AID 患者合并細菌感染具有重要的診斷意義，比傳統的CRP、ESR 有較高的特異性和敏感性，但是具體分界值及鑒別意義與疾病的種類和病情變化相關。

［1］ 楊顏茹，郭強，劉曦，等.C 反應蛋白及降鈣素原測定在系統性紅斑狼瘡活動與合鑒別診斷中的作用［J］.中國醫藥，2011，6(9):1094－1095.

［2］ 姚冬云，霍河水，趙文敏，等.降鈣素原用于系統性紅斑狼瘡活動和細菌性感染快速鑒別［J］.中華臨床免疫和變態反應雜志，2014，8(3):221－227.

［3］ Lanoix J P，Bourgeois A M，Schmidt J，et al.Serum procalcitonin does not differentiate between infection and disease flare in patients with systemic lupus erythematosus［J］.Lupus，2011，20(2):125－130.

［4］ Kim H A，Jeon J Y，An J M，et al.C－reactive protein is a more sensitive and specific marker for diagnosing bacterial infections in systemic lupus erythematosus compared to S100A8/A9 and procalcitonin［J］.J Rheumatol，2012，39(4):728－734.

［5］ Bador K M，Intan S，Hussin S，et al.Serum procalcitonin has negative predictive value for bacterial infection in active systemic lupus erythematosus［J］.Lupus，2012，21(11):1172－1177.

［6］ Sato H，Tanabe N，Murasawa A，et al.Procalcitonin is a specific marker for detecting bacterial infection in patients with rheumatoid arthritis［J］.J Rheumatol，2012，39(8):1517－1523.

［7］ Christ－Crain M，Jaccard－Stolz D，Bingisser R，et al.Effect of procalcitonin－guided treatment on antibiotic use and outcome in lower respiratory tract infections:cluster－randomised，single－blinded intervention trial［J］.Lancet，2004，363(9409):600－607.