含聚乙二醇脂質體多柔比星的CHOP樣方案治療初治老年晚期彌漫大B細胞淋巴瘤的Ⅱ期臨床研究*

桂琳 石遠凱 楊建良 劉鵬 秦燕

·臨床研究與應用·

含聚乙二醇脂質體多柔比星的CHOP樣方案治療初治老年晚期彌漫大B細胞淋巴瘤的Ⅱ期臨床研究*

桂琳 石遠凱 楊建良 劉鵬 秦燕

目的：評價含聚乙二醇脂質體多柔比星（PLD）的CHOP樣方案治療初治老年晚期彌漫大B淋巴瘤（DLBCL）的療效和安全性。方法：2011年11月至2014年3月共入組30例患者，中位年齡70（63～80）歲，24例（80.0%）國際預后指數≥3分；21例聯合應用利妥昔單抗。進行前瞻性II期臨床研究，以含PLD的CHOP樣方案治療初治老年晚期DLBCL。PLD劑量為30 mg/m2，環磷酰胺、長春新堿和強的松采用標準CHOP方案中的劑量。CD20陽性的患者可聯合利妥昔單抗，計劃完成6個周期。結果：客觀緩解率為86.7%，其中完全緩解率為66.7%。中位隨訪20.1（0.7～38.5）個月，18個月總生存率及無進展生存率分別為82.4%及70.1%。主要不良反應為中性粒細胞減少。24例（80.0%）發生3～4級中性粒細胞減少。研究中患者左室射血分數及血清肌鈣蛋白T無顯著變化。4例（13.3%）在PLD輸注后新發無癥狀性心電圖異常。結論：含PLD的CHOP樣方案是治療初治老年晚期DLBCL患者毒性可接受的備選方案，緩解率較高，心臟安全性較好。

聚乙二醇脂質體多柔比星 彌漫大B細胞淋巴瘤 老年 心臟毒性

Department of Medical Oncology,Cancer Institute/Hospital,ChineseAcademy of Medical Sciences&Peking Union Medical Col

lege;Beijing Key Laboratory of Clinical Study onAnticancer Molecular Targeted Drugs,Beijing 100021,China

This work was supported by the Chinese National High Technology Research and Development Program of China(863 Program)

(No.2011AA02A110),the Chinese National Major Project for New Drug Innovation(No.2012ZX09303012),and the Beijing

Hope Run Fund Project of Cancer Foundation of China(No.LC2011B28)

彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是最常見的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）亞型，占NHL新發病例的30%～40%，約一半以上的患者為60歲以上的老年人。

CHOP方案（環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼

松）是治療DLBCL的一線標準化療方案，聯合應用利妥昔單抗可進一步提高療效。CHOP方案的重要組成藥物之一多柔比星（doxorubicin，adriamycin，ADM），可引起嚴重的心臟毒性，主要表現為心律失常、心肌炎和心功能減退。多柔比星誘發心臟毒性的危險因素包括：高齡，高血壓，心臟疾病病史，血藥峰濃度高以及多藥聯合治療［1-2］。晚期DLBCL患者需化療6～8個周期，老年患者心臟生理功能退化、常合并心血管基礎疾病，心臟毒性發生風險高，治療中常被迫降低化療藥物劑量，導致完全緩解率由60%～80%降至30%～60%［3-4］。因此，有必要進一步研究較傳統化療方案更為低毒、高效的新方案以進一步提高療效。

聚乙二醇脂質體多柔比星（peglated liposomal doxorubicin，PLD）是ADM的一種新劑型，系將ADM包封于表面結合有甲氧基聚乙二醇的脂質體微球中。包括NHL在內的腫瘤組織因血管滲透性高，對PLD攝取更多［5］。與游離ADM相比，PLD心肌藥物分布減少且心肌藥物峰濃度減低，心臟毒性降低；此外，PLD不會被巨噬細胞和單核細胞吞噬，血漿半衰期更長［6］。多項臨床試驗證實：在卡波氏肉瘤和多種實體瘤中，尤其在乳腺癌中，PLD較游離ADM心臟毒性降低，至少療效相當［7-8］。

國外多項研究顯示以PLD替代CHOP方案中的游離ADM治療老年侵襲性淋巴瘤心臟毒性降低，并可能改善疾病控制［9-14］。我國目前缺乏相應的前瞻性臨床研究結果。本研究對含PLD的CHOP樣方案治療初治老年晚期DLBCL進行了初步探索，現將結果報告如下。

1 材料與方法

1.1患者一般特征

2011年11月至2014年3月共入組30例患者，男：女=11:19，患者一般特征見表1。患者中位年齡70（63～80）歲。24例（80.0%）患者為中高危或高危（IPI評分≥3分）。主要合并疾病如下：高血壓18例（60.0%），冠狀動脈粥樣硬化性心臟病12例（40.0%），心律失常2例，慢性腎功能不全1例。30例患者均CD20陽性，其中21例患者聯合利妥昔單抗治療。

1.2方法

1.2.1研究設計本研究為前瞻性、單臂、開放Ⅱ期臨床研究，旨在初步評價含PLD的CHOP樣方案治療初治老年晚期DLBCL患者的安全性和療效。本研究通過中國醫學科學院腫瘤醫院倫理委員會批準（批文號：CH-LYM-005）。

1.2.2入組和排除標準入組標準：1）初治的經病理學確診的Ⅲ/Ⅳ期DLBCL，病理分類診斷方法參照WHO淋巴造血系統腫瘤病理分類標準（2008年）。2）年齡60～80歲。3）ECOG評分≤2分。4）有客觀可測量的腫瘤病灶。5）紐約心臟學會心臟功能分級≤I級；在入組前的6個月內無不穩定性心絞痛或心肌梗塞、無藥物治療無法控制的癥狀性心律失常發作，無臨床活動性的其他心臟疾病；左室射血分數≥50%。6）肝、腎、骨髓功能大致正常。7）預期壽命＞3個月。8）簽署知情同意書。

表1 患者臨床特征Table 1Clinical characteristics of the 30 patients

排除標準：1）僅有不可測量的病灶。2）中樞神經系統受侵。3）大于20%淋巴瘤細胞的骨髓侵犯。4）有皮質激素的禁忌癥。5）其他未控制的嚴重的內科疾患。6）近5年中有其他惡性腫瘤病史，已治愈的皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌和子宮頸原位癌除外。7）合并獲得性免疫缺陷綜合征。8）同時采用其他試用藥物或正在參與其他臨床試驗。

1.2.3化療方案、延遲給藥和劑量調整化療方案：環磷酰胺（CTX）750 mg/m2靜脈輸注d1，PLD（鹽酸多柔比星脂質體注射液，上海復旦張江生物醫藥股份有限公司）30 mg/m2靜脈輸注d1，長春新堿（VCR）1.4 mg/m2（最大劑量2 mg）靜脈輸注d1，強的松100 mg

口服d1～5，21d/周期，共6個周期。CD20陽性的患者可聯合利妥昔單抗375 mg/m2靜脈輸注d0。

除脫發以外的毒性不能按時恢復到1度或基線水平時，推遲下個周期治療（最多2周）。首次出現4級NEUT減少時，下個周期化療第6天起預防性應用重組人粒細胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF）；再次出現4級NEUT減少時，CTX及PLD劑量下調25%；如仍發生4級NEUT減少，CTX及PLD劑量繼續下調25%。出現心力衰竭的臨床癥狀，或左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜50%且較基線下降≥10%，或LVEF≥50%且較基線下降≥20%，停用PLD。出現2級神經毒性時，下一個周期劑量VCR下調25%，如果2級神經毒性持續，再下一個周期停用VCR。出現3～4級肝臟毒性，對癥治療并且CTX及PLD劑量分別下調50%。

1.2.4分期按修訂后的Ann Arbor標準分期。治療前行體格檢查，血常規、生化指標檢測，頸胸、腹盆CT和骨髓細胞學檢查。計算國際預后指數（international prognostic index，IPI）。

1.2.5不良反應評價根據美國國立癌癥研究所常見毒性分級標準4.0版（CTCAE 4.0）對治療相關不良反應進行分級。每周期PLD給藥前、給藥結束后即刻及化療周期第8天行血清肌鈣蛋白T檢測（troponin-T，TnT）及12導聯心電圖（electrocardiogram，ECG）檢查；化療前、第3個周期末及第6個周期末和化療結束后3個月行心動超聲測定LVEF。

1.2.6療效評價及隨訪采用1999年國際工作組標準（IWC）評價臨床療效，分為完全緩解（complete remission，CR）、不確定的完全緩解（complete remission unconfirmed，CRu）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD）。客觀緩解率（overall response rate，ORR）為CR+CRu+PR所占的比例。治療中每2個周期復查頸胸及腹盆CT，必要時復查骨髓細胞學檢查，評價為CR、Cru或PR者可繼續化療，最多行6個周期化療。治療結束后，2年內每3個月隨訪1次，2年后每6個月隨訪1次，5年后每年隨訪1次或臨床需要時隨訪。

1.3統計學分析

采用SPSS 16.0軟件進行數據分析。總生存期（overall survival，OS）及無進展生存期（progression-free survival，PFS）自化療首日開始計算，OS截至死亡或末次隨訪時間，PFS截至腫瘤復發、進展或死亡或末次隨訪時間。生存分析采用Kaplan-Meier法，采用Wilcoxon符號秩檢驗比較基線和其他時間點LVEF、TnT檢測值的差異。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1治療完成情況

全組30例患者共完成161個周期含PLD的CHOP樣方案化療，平均5.4個周期，中位化療周期數為6（1～6）個周期。

6例患者未能完成6個周期化療：病變緩解不理想4例，不良反應所致2例（3級消化道出血和肺部感染各1例）。6例患者進行化療藥物劑量調整：1例因4級NEUT減少予CTX及PLD減量共3個周期，2例因2級周圍神經毒性予VCR減量共4個周期。

2.2療效評價

30例患者均進行系統療效評價，其中CR及Cru共20例（66.7%），PR 6例（20.0%），SD 4例（13.3%），無PD患者，ORR為86.7%。

2.3生存分析

截至末次隨訪時間2014年7月1日，6例患者因疾病進展死亡，1例患者因解救化療不良反應死亡，其余23例患者均存活。全組患者的中位隨訪時間為20.1（0.7～38.5）個月，18個月OS和PFS率分別為82.4%及70.1%。

2.4一般不良反應

30例患者均至少完成1個周期治療，均可評價不良反應，研究中無治療相關死亡，患者不良反應情況見表2。

表2 不良反應發生情況（n=30）Table 2Adverse events during treatment（n=30）

研究中的主要不良反應為中性粒細胞（neutrophil，NEUT）減少。共24例患者（80.0%）發生3～4級NEUT減少，其中17例（56.7%）為3級，7例（23.3%）為4級，出現3～4級NEUT減少的化療周期數占總化療周期數的18%。1例患者（3.3%）發生3級肺炎，另1例患者（3.3%）發生中性粒細胞減少性發熱（febrile neutropenia，FN）。

3例（10.0%）患者發生PLD相關1級手足皮膚反應，3例（10.0%）發生PLD相關1～2級口腔黏膜炎，對癥治療后好轉。1例既往有慢性腎功能不全病史的患者在第1個周期化療第7天出現強的松可能相關的3級消化道出血，對癥治療后緩解，但患者不愿進行進一步治療，后因疾病進展死亡。

2.5心臟毒性

研究中未見充血性心力衰竭、急性心肌梗死及嚴重心律失常，無患者因PLD導致的心臟毒性終止治療。

每個周期PLD治療前、治療后結束即刻及化療周期第8天TnT水平無顯著變化。5例患者因疾病早期進展更換方案、1例因死亡未行化療后LVEF測定，共24例患者進行了化療前后LVEF的評估（表3）。化療前中位LVEF為61%（57%～65%），3個周期末為62%（58%～66%），6周期末為60%（56%～64%），治療結束后3個月為60%（55%～64%），治療后各時間點檢測值與化療前相比均無顯著性差異（均P＞0.05）；治療中無LVEF下降＞10%者，無LVEF＜50%者。

表3 研究期間左室射血分數（LVEF）及血清肌鈣蛋白T（TnT）的變化（中位值）Table 3Left ventricular ejection fraction（LVEF）and serum TnT during the study（median value）

30例患者在每個周期PLD輸注前后均行ECG檢查。PLD輸注后4例（13.3%）患者新發ECG異常：陣發性房性心動過速3例，1度房室傳導阻滯1例。這4例患者均無不適癥狀，未行特殊治療，化療周期第8天重復ECG均恢復至治療前狀態。

3 討論

基于ADM的CHOP方案是DLBCL一線化療的金標準。老年患者中CHOP方案的應用常受限于ADM的心臟毒性，需探索低毒高效的新方案。PLD是ADM的新劑型，其較游離ADM最大的優勢是心臟毒性明顯降低，并且可能更有效地抑制腫瘤生長和轉移，從而提高療效。在老年NHL患者中，PLD的上述特性可能與在可接受的毒性風險下改善預后相關。

首先進入臨床應用的PLD為Doxil?/CaelyxTM（商品名：凱萊），目前已報道的PLD用于治療惡性淋巴瘤的數據均來源于凱萊的相關研究［9-16］。2002年Martino等［10］報道了一項前瞻性Ⅱ期臨床研究結果：33例初治的老年DLBCL接受以PLD（每3周30 mg/m2）為基礎的CHOP方案治療，ORR為64%，CR率為49%，3～4級NEUT減少的發生率為64%，未見心臟毒性。2006年Zaja等［13］報道了含PLD（每3周30 mg/m2）的R-CHOP方案治療初治老年DLBCL的結果，共入組30例患者，ORR為76%，CR率為59%，預期2年無事件生存（event-free survival）和OS分別為65.5%和68.5%，3～4級NEUT的發生率為86%。近期Schmitt等［14］報道了以含PLD的R-CHOP方案治療21例具有心臟危險因素的NHL患者的結果。ORR和CR率分別為85%和40%，25%患者出現手足皮膚反應。PLD劑量＞每周15 mg/m2與≤每周15 mg/m2相比，患者的EFS無顯著差異，考慮因PLD劑量增加后，手足皮膚反應的發生率增加，治療中斷增多所致。PLD相關的手足皮膚反應與劑量相關，目前尚無有效的預防及治療措施，生產者推薦PLD劑量強度不應超過每周11～12.5 mg/m2［10］。

本組患者均為晚期DLBCL患者，IPI評分在3分以上的患者達80.0%，需要進行標準劑量的化療以提高完全緩解率并改善預后。然而本組患者中位年齡70歲，60.0%患者有心血管基礎疾病，發生心臟毒性的風險高，很多患者難以耐受標準劑量的含游離ADM的CHOP方案治療。本研究以上海復旦張江生物醫藥股份有限公司出品的PLD替代CHOP方案中的游離ADM進行治療。在乳腺癌患者中進行的人體比較藥代動力學試驗顯示該藥物與凱萊的各項藥代參數和不良反應的程度及發生率均差異無統計學意義，在本研究中PLD劑量采用每3周30 mg/m2。30例

患者中21例聯合應用利妥昔單抗，ORR為86.7%，CR率為66.7%，18個月OS及PFS率分別為82.4%及70.1%，療效及短期生存與國外類似研究相近。本研究中的主要不良反應為NEUT減少。80.0%患者（24/ 31）發生3～4級NEUT減少，其中1例患者（3.3%）發生3級肺部感染，并導致治療停止，另1例發生FN。國外以PLD替代游離ADM治療老年侵襲性淋巴瘤的研究中，3～4級NEUT減少的發生率為30%～86%［10，13-14］，其中在Schmitt等［14］的研究中，21例患者中4例因FN入院；而有的研究中未見3級以上NEUT減少［9，11-12］，可能與不同研究間患者個體差異大所致。老年侵襲性NHL患者接受CHOP樣方案治療3～4級NEUT減少的發生率為50%～80%，在該人群中進行預防性rhG-CSF治療可降低FN的風險。本研究未見癥狀性心臟毒性，定期監測LVEF及TnT無顯著變化，與國外類似研究結果一致［17］。本研究13.3%的患者（4/ 30）在PLD輸注后新發ECG異常，表現為陣發性房性心動過速和房室傳導阻滯，未行特殊治療，化療周期第8天復查ECG均恢復至治療前狀態。國外PLD相關研究均未行ECG監測。我國郭博等［15］以含PLD的方案治療高齡NHL的研究中，心臟毒性也主要表現為輕度ECG異常，包括異位心律、傳導異常和ST-T改變，總發生率14.7%，與本研究相仿。

綜上所述，這項小樣本的研究顯示含PLD的CHOP樣方案是老年晚期DLBCL患者毒性可接受的備選方案，完全緩解率較高，心臟安全性較好。應進行前瞻性隨機對照臨床試驗進一步評價其治療老年侵襲性淋巴瘤患者的療效和安全性。

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（2014-11-06收稿）

（2015-01-13修回）

（編輯：鄭莉）

Pegylated liposomal doxorubicin in CHOP regimen for untreated elderly patients with advanced diffuse large B-cell lymphoma:results from a prospective phase II study

Lin GUI,Yuankai SHI,Jianliang YANG,Peng LIU,Yan QIN

Yuankai SHI;E-mail:syuankai@cicams.ac.cn

Objective:To evaluate the efficacy and safety of pegylated liposomal doxorubicin(PLD)in CHOP regimen for untreated elderly patients with advanced diffuse large B-cell lymphoma(DLBCL).Methods:In a prospective phase II study,we analyzed the feasibility of PLD-modified CHOP regimen in elderly patients with advanced stages of DLBCL.PLD was administered at 30 mg/m2in combination with cyclophosphamide,vincristine,and prednisone at standard doses every 21 d for six cycles.CD20 positive patients were given option for rituximab treatment.Results:From November 2011 to March 2014,30 patients with a median age of 70 years (range:63 to 80)were enrolled in this study.Up to 24 cases(80.0%)obtained an International Prognostic Index of≥3.The overall response rate was 86.7%,and the complete remission rate was 66.7%.With a median follow-up of 20.1 months,the 18-month overall and progression-free survival rates were 82.4%and 70.1%,respectively.The main toxicity was neutropenia,reaching grades 3 to 4 in the 24 cases(80.0%).No significant changes existed in patients'left ventricular ejection fraction and serum troponin-T during the study.Four patients(13.3%)showed asymptomatic abnormal changes in electrocardiogram after PLD infusion.Conclusion:CHOP regimen with PLD is an effective alternative for the treatment of DLBCL in elderly patients,exhibiting an acceptable toxicity.

pegylated liposomal doxorubicin,diffuse large B-cell lymphoma,elderly,cardiac toxicity

10.3969/j.issn.1000-8179.20141732

中國醫學科學院，北京協和醫學院腫瘤醫院腫瘤研究所內科，抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點實驗室（北京市100021）

*本文課題受國家高技術研究發展計劃課題（863計劃）（編號：2011AA02A110）、“十二五”重大新藥創制科技重大專項課題（編號：2012ZX09303012）和中國癌癥基金會北京希望馬拉松基金課題（編號：LC2011B28）資助

石遠凱syuankai@cicams.ac.cn

桂琳專業方向為惡性淋巴瘤的臨床治療及轉化研究。

E-mail：guilindoctor@126.com