原發性小細胞食管癌外科治療預后分析

李進東 李印 李東方 徐明星 魏旭東

·臨床研究與應用·

原發性小細胞食管癌外科治療預后分析

李進東 李印 李東方 徐明星 魏旭東

目的：探討原發性小細胞食管癌外科治療的預后。方法：回顧性分析2000年1月到2009年12月河南省腫瘤醫院胸外科接受手術治療的所有食管癌5 062例患者的臨床資料。重點對其中確診為原發性小細胞食管癌的患者的臨床資料及隨訪結果進行分析，采用Kaplan-Meier法進行生存分析。結果：共57例患者確診為原發性小細胞食管癌，占所有接受食管切除手術食管癌患者總數的1.1%。對病變位于胸中下段食管癌患者，絕大多數采用經左胸入路手術，對于病變位于胸上段者，采用經右胸入路，所有患者均接受食管胃頸部吻合。聯合化療最常用的化療方案為EP方案。57例原發性小細胞食管癌患者，總體5年生存率12.5%，中位生存時間45個月，其中Ⅰ期分別為25%、50個月，Ⅱ期5.9%、43個月，Ⅲ期4.3%，43個月；單純手術組中位生存時間明顯低于手術聯合化療組（23.2個月W T.60.7個月，P＜0.01）。即使對于Ⅰ期患者，手術聯合化療組患者中位生存時間也明顯長于單獨手術組（81.9個月W T.22.3個月，P＜0.01）。結論：原發性小細胞食管癌單純手術治療效果不佳，手術聯合化療可明顯提高療效。

食管 小細胞 癌手術 化療 預后

原發性小細胞食管癌是臨床罕見疾病，發病率為所有食管惡性腫瘤的0.8%～2.4%［1］。該病理類型的食管惡性腫瘤與臨床常見的食管鱗狀細胞癌臨床行為有明顯差異，與原發性小細胞肺癌臨床行為相似，易發生局部和遠處轉移，局部治療后短期易復發［2-3］。

迄今臨床上對原發性小細胞食管癌治療標準尚未達成一致。系統性化療可能是原發性小細胞食管癌有效治療手段之一，手術在小細胞食管癌的治療中的地位仍存在爭議［4-6］。文獻報道顯示：接受放化

療聯合食管切除手術治療的患者往往獲得更長的生存時間，這提示食管切除手術可能有助于延長可手術切除食管小細胞癌患者生存時間［7-9］。

本研究回顧性分析河南省腫瘤醫院接受手術治療的原發性小細胞食管癌患者的預后，并探討可手術切除原發性小細胞食管癌的理想治療模式。

1 材料與方法

1.1病例資料

回顧性分析2000年1月到2009年12月10年間在河南省腫瘤醫院胸外科確診并接受食管切除手術治療的病例資料。對于每位確診為原發性純小細胞食管癌的患者的臨床資料進行詳盡分析，包括診斷方法、疾病分期、治療和預后情況。病理分期依據UICCTNM分期（第七版）體系進行［10］。其中共有66例患者確診為小細胞食管癌，其中5例混有低分化腺癌成分，4例混有低分化鱗癌成分（該9例患者作為混合型小細胞食管癌在統計分析時剔除）。原發性小細胞食管癌比例占所有接受食管切除手術食管癌患者總數的1.1%（57/5 062）。

全部57例原發性小細胞食管癌患者的臨床病理資料見表1?；颊吣挲g41歲～75歲，平均年齡59.2歲。其中男性患者30例（52.6%），女性患者27例（47.4%）。41例患者接受經左胸食管切除術及改良（隆突下）2野淋巴結清掃。另外16例患者接受經右胸食管切除術及2野淋巴結清掃術。57例患者手術均為R0手術，無圍手術期死亡病例。術后TNM分期：Ⅰ期（ⅠA+ⅠB）16例、Ⅱ期（ⅡA+ⅡB）18例、Ⅲ期（ⅢA+ⅢB+ⅢC）23例。

臨床分期檢查通常包括食管造影、內鏡檢查、胸部、上腹部及頭部CT掃描和腹部超聲檢查。食管腫瘤切除性由胸外科術前會診后判定?；顧z標本或手術切除標本分別經過兩位有經驗病理醫生的獨立判定，均得到組織學診斷。常規進行免疫組化檢測，神經元特異性烯醇化酶（NSE）、嗜鉻蛋白A（Chromogranin A，CgA）、突觸素（Synaptophysin，Syn）作為神經內分泌標志，細胞角蛋白（CK）作為鱗癌標志，癌胚抗原（CEA）作為腺癌標志。

1.2方法

對于腫瘤位于胸中下段的原發性小細胞食管癌，最常用的手術方法是經左胸入路食管部分切除食管胃頸部吻合術加改良兩野淋巴結清掃術，即清掃隆突平面以下中下縱隔區域淋巴結。對于病變位于胸上段或術前影像資料提示右上縱隔有腫大淋巴結的患者，經右胸、腹部切口食管部分切除，食管胃頸部吻合，淋巴結清掃范圍是在上述淋巴結清掃范圍基礎上，加行右側氣管食管溝旁淋巴結，但并不行系統的上縱隔淋巴結清掃。

2004年以前，對于I期小細胞食管癌患者術后并不推薦輔助化療；2004年后對于所有術后病理證實為原發性小細胞食管癌患者，無論病理分期，均推薦術后接受4～6個周期輔助化療。最常用的化療方案如下：EP方案，即依托泊苷100 mg，靜脈注射，d1～5，順鉑（80 mg/m2），d1靜脈注射，每3周重復1次；PF方案，即5-氟尿嘧啶（500 mg/m2）靜脈注射6 h以上，d1～5，順鉑（80 mg/m2），d1靜脈注射，每4周重復1次。術后輔助化療無論采用EP方案還是PF方案，接受不足2個周期者按單純手術組進行統計分析。

對于根治性切除并且T分期為T1和T2患者，以及癌細胞侵及但未侵出食管外膜的部分T3期原發性純小細胞食管癌患者，如無縱隔淋巴結轉移，不推薦術后輔助放療；對有縱隔淋巴結轉移、術中可疑癌殘留或術后病理證實癌細胞侵出食管外膜的部分T3期患者及所有T4患者，推薦術后行輔助放療及化療。

1.3統計分析

采用SPSS 16.0統計軟件進行統計分析。用Kaplan-Meier生存分析法統計分析總體5年生存率、中位生存時間以及不同分期患者生存情況，比較單純手術組與手術聯合化療組生存情況。以治療第1天作為統計起始點，隨訪截至2013年10月31日。任何原因導致的死亡均作為結局事件處理，失訪患者以最后一次隨訪時間作為截尾值。設定雙邊檢驗，P＜0.05為有顯著性差異。

2 結果

2.1新輔助化療情況

2例患者術前接受了2個周期的EP方案新輔助化療，術后分別接受2個和4個周期EP方案輔助化療；25例患者術后接受了4個周期以上的輔助化療；13例患者接受了1個周期術后輔助化療，6例患者接受了不足2個周期術后輔助化療。27例接受4周期以上化療的患者中23例患者采用EP方案化療，4例患者接受PF方案化療；對于上述19例接受不足2個周期化療的患者，統計分析時按單純手術組統計分析。Ⅲ期期患者中僅3例為T4a患者，無T4b患者，3例中僅1例接受了輔助放療和4周期輔助化療，其余2例接受輔助放療但輔助化療不足2個周期，生存分析時這2例患者按單純手術組統計分析。

2.2隨訪及生存時間

57例患者隨訪時間4～154個月，中位隨訪時間為61個月?？傮w5年生存率為12.5%，總體中位生存時間為45個月；其中Ⅰ期5年生存率為和中位生存時間分別為25%和50個月；Ⅱ期患者分別為5.9%和43個月；Ⅲ期患者分別為4.3%和43個月（圖1）。

進一步的亞組分析顯示，單純手術組患者無一例生存時間超過5年，中位生存時間為23.2個月，手術聯合化療組患者的總體5年生存率為28%，中位生存時間為60.7個月，兩組患者預后差異具有統計學意義（P＜0.01，圖2）；即使對于I期患者，與單純手術治療的患者相比，外科手術聯合化療組患者其中位生存時間也明顯延長（81.9個月W T.22.3個月，P＜0.01，圖3）。

表157 例原發性小細胞食管癌患者臨床病理學資料Table 1Characteristics of patients with primary pure small cell carcinoma of the esophagus

圖1 各期原發性小細胞食管癌患者的總體生存曲線Figure 1Survival rate of patients with primary pure small cell carcinoma of the esophagus

圖2 單純手術組與手術治療聯合化療組原發性小細胞食管癌患者生存曲線Figure 2Survival rate for patients with primary pure small cell carcinoma of the esophagus

圖3 I期原發性小細胞食管癌患者單純手術組與手術聯合化療組的生存曲線Figure 3Survival rate for patients with stage I primary pure small cell carcinoma of the esophagus

3 討論

原發性小細胞食管癌是臨床罕見惡性腫瘤，惡性程度高，預后差，其特點是經過治療后局部進展較快，較早發生廣泛轉移和復發。通過本組患者的生存曲線觀察也可以得出類似結論，50%以上的患者在術后3年內死亡。改善小細胞食管癌患者的預后是臨床研究的熱點。

由于該種病理類型患者例數較少，無法開展大型隨機對照研究來驗證某種治療方法的優劣。因此，截至目前，臨床尚未對小細胞食管癌的標準治療方案達成一致。聯合治療模式已經越來越多的被用于臨床。目前一般推薦采用手術及/或放療用于腫瘤的局部控制，采用以順鉑為基礎用藥的化療用于腫瘤的全身控制［11-12］。

單從臨床個案報道中很難得出哪種治療模式對于食管小細胞癌患者效果較有效。對于局限期的食

管小細胞癌患者來講，食管切除術可能會延長其生存期［7，13-14］。首先，文獻中有很多接受食管切除術聯合放化療而獲得長期生存的報道［3，7］；其次，從病理組織學上看，小細胞癌混合非小細胞癌成分經常被誤認為小細胞癌，事實上食管小細胞癌混合其他類型非小細胞癌成分也不少見；最后，基于觀察發現，很大一部分小細胞食管癌患者即使在接受根治性放化療以后仍有較高遠隔器官轉移發生。小細胞食管癌患者對于放化療或單純化療敏感性較高，但并未像小細胞肺癌患者那樣對于放化療有很高的敏感性。

為了延長小細胞食管癌患者的生存時間，特別是對于那些局部晚期但仍能夠完整切除的患者，需要探索更好的化療方案和化療療程，或探索手術聯合化療在治療可手術切除小細胞食管癌中的地位。對于局部晚期、尚可手術切除的小細胞食管癌患者來講，新輔助化療后手術，還是手術后進行輔助化療，哪一種治療模式更好，還需要更多的臨床研究來驗證。

實際上，混合型食管小細胞癌比食管小細胞癌更為常見，比如鱗癌混合小細胞癌成分或小細胞癌混合鱗癌成分?；旌闲褪彻苄〖毎┹^高的發生率往往可能會影響治療。因為當前的化療藥物尚無法完全清除腺癌細胞或鱗癌細胞。在本研究中，9例患者最初胃鏡活檢病理活檢診斷為食管小細胞癌，在接受了依托泊苷聯合順鉑化療2個周期后接受手術治療，這些患者的術后標本經免疫組化法被診斷為小細胞癌合并腺癌或鱗癌成分。在本次研究中發現6例經胃鏡活檢確診為小細胞食管癌的患者在接受根治性放化療未能得到病理上的完全緩解而接受手術治療，手術切除標本僅殘留其他的癌細胞成分，而未發現小細胞癌成分，文獻中也有類似的報道［7，9，13］。因此，對于該類混合型小細胞食管癌患者，手術切除可能是綜合治療體系中一個重要的治療手段。

然而，即使是對那些早期小細胞食管癌患者，如單純接受食管切除術的患者，手術后常很快發生癌癥進展，這就提示單純手術治療對小細胞食管癌患者生存收益可能是有限的。在本研究中，16例I期食管小細胞癌患者中的9例接受了術后輔助化療，中位生存時間為81.9個月，明顯長于未接受輔助化療的另外7例患者（中位生存時間22.3個月）。早期患者中出現的術后化療與否兩組間存在顯著的生存差異，提示系統性化療在治療中扮演著重要的角色，同時也提示系統性化療是改善小細胞食管癌預后的有效治療手段，特別是對那些早期患者更要強調術后輔助化療的作用，因為這一部分患者最有希望通過手術聯合化療的綜合治療手段獲得長期生存機會［5，15］。

本研究中23例患者接受了順鉑聯合依托泊苷的化療，這種化療方案被普遍用于治療小細胞肺癌。除此之外，11例術后發生轉移的患者仍對該方案有效，經再次系統性化療后有效并且生存1年以上。由于混合型小細胞食管癌較純小細胞食管癌更為常見，在選擇化療方案時應該考慮到這點。理想的化療方案應該是對于混合型腫瘤中的各組分均有明顯的殺滅作用。所采用的化療方案是依托泊苷聯合順鉑（較多的被應用于小細胞肺癌的化療）或順鉑聯合5-氟尿嘧啶（較多的被用于食管鱗癌的化療）。盡管這些化療方案的有效率較高，其對小細胞食管癌的有效率要低于對小細胞肺癌的有效率。

這些不同的化療方案中，順鉑聯合伊立替康可能對于混合型小細胞食管癌組織內各種細胞成分均有明顯的活性，其療效可能會優于順鉑聯合依托泊苷。對于發生順鉑耐藥的胃腸道小細胞癌患者，采用伊立替康治療為基礎的化療方案獲得緩解的案例已有文獻報道［16］。然而，由于食管小細胞癌非常罕見，很難進行隨機試驗來比較哪一種方案對于食管小細胞癌效果更好。

總之，對于原發性小細胞食管癌來說，經驗結果提示即使對于早期原發性小細胞食管癌患者，術后輔助化療對于改善預后也是有效手段，甚至是必須的。

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（2014-06-16收稿）

（2014-10-03修回）

（編輯：周曉穎）

Surgical management of primary small cell carcinoma of the esophagus

Jindong LI,Yin LI,Dongfang LI,Mingxing XU,Xudong WEI

Jindong LI;E-mail:jdlihn@hotmail.com

Objective:To retrospectively analyze the survival outcomes of the surgical management of primary small cell carcinoma of the esophagus.Methods:The medical records were reviewed for patients diagnosed with esophageal carcinoma and underwent esophagectomy from January 2000 to December 2009 at the Department of Thoracic Surgery of the Henan Cancer Hospital.We focused on the clinical data of patients with small cell carcinoma of the esophagus.The Kaplan-Meier approach with log-rank test was used for survival analysis.Results:Atotal of 5,062 patients underwent esophagectomy with curative intent at the Department of Thoracic Surgery of the Henan Cancer Hospital;among which,57(1.1%)were diagnosed with small cell carcinoma of esophagus.The most common surgical approach was trans-left thoracic incision esophagectomy.Cervical esophagogastrostomy was performed for all patients.The most common chemotherapy regimen was EP.The overall 5-year survival rate was 12.5%,and the median survival time was 45 months.Among the various stages,the 5-year survival rate and survival time were 25%and 50 months for Stage I,5.9%and 43 months for Stage II,and 4.3%and 43 months for StageⅢ.Subgroup analysis showed that cases treated with surgery alone had poorer overall median survival time compared with those cases that underwent surgery plus chemotherapy(23.2 months vs.60.7 months,respectively;P<0.01).Even for Stage I patients,the"surgery plus chemotherapy"subgroup was associated with a significantly longer median survival time than the"surgery alone"subgroup(81.9 months vs.22.3 months,P<0.01).Conclusion:For patients with primary small cell carcinoma of the esophagus,surgery alone cannot provide the optimal prognosis.Surgery combined with systemic chemotherapy can improve the survival time.

esophagus,small cell carcinoma,surgery,chemotherapy,prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.20141021

河南省腫瘤醫院胸外科（鄭州市450003）

李印jdlihn@hotmail.com

Department of Thoracic Surgery,the Affiliated Cancer Hospital of Zhengzhou University and Henan Cancer Hospital,Zhengzhou 450003,China.

李進東專業方向為胸部腫瘤的外科診治及基礎研究。

E-mail：jdlihn@hotmail.com