空間在大腦中的表征
——2014年諾貝爾生理學或醫學獎解讀

郭超

·述評·

空間在大腦中的表征
——2014年諾貝爾生理學或醫學獎解讀

郭超

空間是世界的基本屬性，空間的感知與導航是動物的基本能力，也是神經系統的重要功能。英國倫敦學院大學的約翰·奧基夫（John O'Keefe）與挪威科技大學的邁-布里特·莫澤（May-Britt Moser）和愛德華·莫澤（Edvard Moser）因發現大腦的“定位系統”獲得2014年的諾貝爾生理學或醫學獎［1］。三位科學家發現了大鼠海馬體中存在位置細胞、網格細胞等支持空間定位的神經元，這些研究對理解大腦的認知機制有著重要的意義。

20 世紀60年代后期，人們發現腦內稱為海馬的結構受損后大鼠對環境變化的覺知以及在迷宮中導航等空間能力受到影響。1971年，奧基夫和約翰·多斯喬夫斯基（John Dostrovsky）通過對自由活動的大鼠的海馬進行單神經元電生理記錄，發現海馬CA1區存在一類細胞，僅在大鼠位于測試平臺的某個位置和朝向時產生強烈的動作電位發放（圖1A），初步證明了海馬在空間感知中的作用［2］。約翰·奧基夫等隨后的研究進一步證實了這類細胞的存在，并稱之為位置細胞（place cell）：在特定環境下單個位置細胞存在特定的位置感受野，不同細胞存在不同的感受野，這樣海馬的位置細胞與環境的空間表面位置存在映射關系，表明海馬作為一個整體能夠建立認知地圖（cognitive map）［3-4］。位置細胞在特定環境引起特定細胞群的反應，在環境變化時發生重映射（remapping），表明位置細胞能夠提供對環境的學習［5-6］。

認知地圖的概念是美國實驗心理學家愛德華·托爾曼（Edward Tolman）在1948年提出來的［7］。他發現大鼠在迷宮中能以更直接的、未經行為訓練的新路線導航到達特定的位置。這意味著大鼠并非通過一連串單純的感覺運動反應的行為機制解決空間導航的問題，而是存在一種對于環境空間布局的認知過程：自發形成一種迷宮的心理表征，允許它們找到位置并規劃達到特定位置的路線。托爾曼稱這種心理表征為認知地圖，并視之為哺乳動物——大鼠或人類空間環境學習和導航的主要手段。

奧基夫的發現首次為大腦存在認知地圖提供了神經生物學的證據。在當時有助于超越感覺-行為反應這種過度簡化的思維框架，從認知過程的角度觀察動物的行為，并啟發了很多后續研究。

莫澤夫婦在皮爾·安德森（Per Andersen）實驗室攻讀博士，在理查德·莫里斯（Richard Morris）實驗室和約翰·奧基夫實驗室做訪問學者期間一直致力于研究海馬的功能。他們建立自己的實驗室后，即運用奧基夫同樣的方法著手研究海馬體位置細胞的信息輸入。當時主流的觀點是海馬的位置信息源自海馬內部，但他們發現切斷海馬內CA3到CA1的聯系并不影響CA1區的位置細胞的空間特異性電發放，也不影響空間識別記憶，提示海馬外的內嗅皮層與海馬CA1的直接聯系足以支持空間識別記憶［8］。隨后，他們果然在背尾端中央內嗅皮層（dorsocaudal medial entorhinal cortex，dMEC）發現存在位置敏感的細胞，當大鼠位于多個離散的均勻分布的位置時產生動作電位發放［9］，并在2005年發現這些位置恰好作為頂點形成六邊形網格（圖1B），鋪貼于動物可到達的整個環境平面，因而這些細胞被命名為網格細胞（grid cells）（圖1C）。這種網格顯然有三個參數：大小、朝向、頂點位置。dMEC細胞的網格大小隨其位置從背側到腹側而增加。相鄰同樣大小的網格有著同樣的朝向，但是具有不同的頂點位置（相位）。這種神經地圖錨定于外界地標，并在其消失后仍然保持［10］。單個網格細胞雖然和位置細胞一樣具有強烈的位置特異的電發放，但是其存在多個發放位置，因而不能表征絕對位置。當動物運動時大小和朝向相同但相位不同的網格細胞被依次激活，這僅反映距離和朝向，使網格細胞有可能在大腦提供對局部空間的度量，這樣的細胞表征的環境可能支持路徑積分——一種不依賴于外界地標的空間導航方式［11］。

圖1 位置細胞和網格細胞的空間發放野［A：單個位置細胞的發放野。灰線表示大鼠在開放區域的運動軌跡。單個位置細胞在動物位于環境的特定地點（橙點）時產生動作電位發放。動物處于不同位置時其海馬的不同細胞產生電發放；B：單個網格細胞的發放野。灰線表示大鼠在開放區域的運動軌跡。單個網格細胞在動物達到區域的特定地點（藍點）時產生電發放。這些位置具有六邊形的排布；C：海馬（hippocampus）中的位置細胞（place cell）和內嗅皮層（entorhinal cortex）的網格細胞（grid cell）示意圖）］（圖片版權屬于The Nobel Committee for Physiology or Medicine）

網格細胞的這種神經反應模式非常令人驚訝：復雜的大腦竟然會有如此簡單的空間反應模式。甚至莫澤他們起初都懷疑是因為某種系統誤差造成的，并想方設法排除這種可能性。大腦“產生”的疊在空間平面的網格印證了哲學家康德（Immanuel Kant，1724-1804年）的不依賴于經驗甚至任何感覺輸入的先驗論。

位置細胞和網格細胞是在大鼠中發現的，但是研究發現，在小鼠［12-14］、蝙蝠［15-16］、非人靈長類［17-19］和人類［20-21］也存在類似反應特性的細胞。表明這種空間認知神經機制可能是保守的，進化中成為哺乳動物空間認知的解決方案。同時也說明以動物模型研究空間認知能夠為人類的認知提供線索。

位置細胞、網格細胞以及20世紀90年代杰弗里·陶布（Jeffrey S.Taube）等報道的位于后下托（post-subiculum）和前丘，對相對外界地標的朝向存在特異性反應的頭朝向細胞［22-24］與在內嗅皮層中央（medial entorhinal cortex）及其附近的旁下托（parasubiculum），對環境邊界具有特異性動作電位發放的邊界細胞（border cells）［25］共同構成空間認知的神經基礎。通過光遺傳方法結合電生理記錄研究神經元之間的功能連接，愛德華·莫澤等發現位置細胞同時接收來自網格細胞的空間刻度與自身運動信息，以及來自邊界細胞的邊界與地標信息［26］。

諾貝爾獎獲得者大衛·休伯爾（David Hubel）與托森·威塞爾（Torsten Wiesel）于20世紀50年代末60年代初期利用在體電生理記錄視覺皮層中對不同視覺刺激形式有特異反應的細胞的開創性研究揭示了大腦的工作機制，打開了感覺神經信息處理的黑盒［27］。2014年三位獲獎者的研究工作采用類似的方法，取得新突破。不同于以往研究固定不動的動物對固定刺激的反應，約翰·奧基夫研究自由活動條件下的動物的神經電生理特性，代表了神經行為學（neuroethology）的興起。此外，位置細胞和網格細胞等細胞位于遠離感覺器官與運動器官的較高層次腦區的連接皮層，但也存在清晰的空間表征功能，因而為理解該層次神經回路認知神經計算提供了一個很好的實驗模型［28］。同時海馬參與情景記憶的形成與鞏固等其他關鍵的認知過程，因而理解海馬如何進行空間編碼對記憶、思維等其他認知過程開辟了道路。

三位科學家的工作回答了大腦如何表征空間的問題，也給人們提出了更多的科學問題：如位置細胞和網格細胞等的反應模式是怎樣產生的，其信息來源及其在記憶中的作用是什么，這些神經回路的個體發育和系統發生是怎樣的，等。對空間感知與記憶的研究成為神經科學一個備受關注的熱點。近來隨著光遺傳學、單細胞甚至單突觸示蹤、細胞電生理記錄、計算神經模擬等方面的發展，有望更加深入理解空間認知及其他高級認知功能的神經回路。約翰·奧基夫、邁-布里特·莫澤和愛德華·莫澤正是為此奠定了基礎。

志謝感謝劉力研究員提供的寶貴建議與支持。

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10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2015.01.002

100101北京，中國科學院生物物理研究所腦與認知國家重點實驗室，Email：iguochao@outlook.com

2014-12-19