丹參有效部位的一般藥理學和長期毒性研究

龐晶，劉尚裕，張偉新，李國慶，楊信怡，李聰然，游雪甫

·論著·

丹參有效部位的一般藥理學和長期毒性研究

龐晶，劉尚裕，張偉新，李國慶，楊信怡，李聰然，游雪甫

目的研究丹參抗HIV有效部位（DS-MEF）對小鼠精神神經系統的影響、對麻醉犬心血管系統和呼吸系統的影響以及長期給藥對大鼠產生的毒性反應，為DS-MEF的進一步研究和應用提供依據。

方法DS-MEF 2000、4000、8000 mg/kg對小鼠灌胃給藥一次后，觀察其對小鼠自主活動、協調平衡運動以及戊巴比妥鈉閾下催眠作用的影響；DS-MEF 500、1000、2000 mg/kg對犬灌胃給藥一次后，考察240 min內其對犬血壓、心率、心電圖和呼吸系統的影響；DS-MEF 2000、4000、8000 mg/kg對大鼠連續灌胃給藥12周，末次給藥24 h和停藥3周后，每組取半數動物（雌雄各半）進行體重、血液學、血液生化、尿液、臟器系數及病理組織學變化等檢查。

結果DS-MEF對小鼠精神神經系統未見明顯影響；對犬血壓、心率和心電圖各指標以及呼吸頻率和呼吸深度未見明顯影響；長期給藥后，大鼠外觀體征、一般活動等未見異常，體重變化和飼料消耗量與對照組比較無顯著差異，動物心、肝、脾、肺、腎等主要臟器組織病理學檢查未見藥物引起的異常改變。

結論本實驗條件下，未觀察到丹參有效部位對小鼠精神神經系統、對犬的心血管系統和呼吸系統的顯著影響，且在長期毒性研究中，未見其對大鼠產生顯著的毒性反應。

丹參；毒性試驗，慢性；一般藥理學；DS-MEF

丹參（Salvia miltiorrhiza-Bunge）是唇型科鼠尾屬多年生草本植物，是我國傳統醫藥學中廣泛使用的藥物之一，臨床應用歷史悠久。現代藥理學研究證明丹參功能多樣，藥理活性廣泛，具有活血化瘀、活絡通痹、養心安神、解毒涼血、排膿生肌、消腫止痛、療瘡止痢等多種功效，丹參尤以治療冠心病及缺血性腦血管病最為常用［1］。陳鴻珊等［2］發現丹參提取物具有抗艾滋病和乙型肝炎活性。

彭宗根等［3］以云南小紫丹參根為原料，以體外抑制HIV-1逆轉錄酶和整合酶活性為檢測指標，經導向提取分離，獲得抗HIV-1的復合有效部位DS-MEF。經放射性核素3H摻入法、熒光方法酶聯免疫吸附實驗測定，證明DS-MEF可同時抑制HIV-1逆轉錄酶、蛋白酶和整合酶的活性，提示它是一個有多靶點作用環節的抗HIV-1藥物。細胞實驗結果表明，DS-MEF在人傳代T淋巴細胞MT-4細胞培養內對HIV-1 IIIB病毒株有抑制作用；同時，在人外周血單核細胞（PBMC）培養中，不僅對AZT敏感株HIV-1018a有效，對AZT臨床耐藥株HIV-1018c也有抑制作用。以上研究結果證明，DS-MEF與已知藥物可能具有不同的作用靶點，對敏感株和耐藥株均有較好的療效。DS-MEF灌胃20 g/kg對昆明種小鼠無明顯的不良反應，無致死劑量（LD0＞20 g/kg），腹腔注射的半數致死劑量（LD50）為1.18 g/kg，LD0為0.71 g/kg，提示DS-MEF毒性較低。因此，從丹參根中提取分離獲得的DS-MEF具有多靶點、毒性小等特點，具有進一步研究和開發的價值。故本研究對該丹參有效部位的一般藥理學和長期毒性開展研究，為其進一步的應用提供安全性理論依據。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 藥品與試劑丹參有效部位DS-MEF（棕色粉末，批號：20051231-H）由本所病毒室提供；生化檢測試劑盒購自中生北控科技股份有限公司和英國Randox公司。

1.1.2 主要儀器及設備7060型全自動生化分析儀購自日本Hitachi公司；Mini Aution Analyzer MA-4210尿液分析儀購自日本DIC公司；XZ-4小鼠自主活動計數儀為中國醫學科學院藥物研究所產品；GY-640多道生理記錄儀為開封華南儀器廠產品。

1.1.3 藥物配制原料藥由本實驗室常溫密閉保存。每次給藥前，以滅菌蒸餾水配制成適當濃度的藥液。

1.1.4 實驗動物SPF級ICR小鼠，120只，雌雄各半，體重19～23 g，由北京維通利華實驗動物技術有限公司提供，合格證號：SCXK（京）2002-0003；普通級比格犬，24只，雄性，體重9.6～11.4 kg，由北京市通利試驗動物養殖場提供，合格證號：SCXK京動管犬字2005-0003號；SPF級Wistar大鼠，160只，雌雄各半，體重90～110 g，由北京維通利華實驗動物技術有限公司提供，許可證號：SCXK（京）2002-0003。

1.1.5 給藥DS-MEF臨床試驗擬采用的給藥途徑為口服給藥，故在一般藥理學實驗中，小鼠和犬為單劑量灌胃給藥；長期毒性研究中，大鼠灌胃給藥1次/d，連續給藥90 d。DS-MEF的人臨床擬采用劑量為250 mg/kg，換算動物的給藥劑量，以相當于人臨床擬用劑量、2倍臨床劑量和4倍臨床劑量的劑量作為動物的低、中、高劑量，小鼠設置2000、4000、8000 mg/kg劑量組，犬設置500、1000、2000 mg/kg劑量組。綜合考慮劑量換算結果，以及DS-MEF的溶解度，長期毒性研究中，大鼠的給藥劑量組設置為2000、4000、8000 mg/kg。

1.2 方法

1.2.1 對小鼠精神神經系統的影響120只小鼠按性別隨機分為12組，每組10只，每個測定項目4組小鼠，分別為DS-MEF 8000、4000、2000 mg/kg 3個給藥劑量組和溶劑對照組，分別從DS-MEF對小鼠自主活動、攀坡能力以及戊巴比妥鈉閾下催眠作用的影響等3個方面，考察丹參有效部位對小鼠精神神經系統的影響［4-5］。

使用小鼠自主活動計數儀記錄給藥1、2、4和6 h后，小鼠5 min內的自主活動數。將25 cm寬，75 cm高的木板放置呈75°角，記錄給藥1、2、4和6 h后，各組置于板上向上攀爬的小鼠中未能爬上板或落下的小鼠數（統稱為落板小鼠數）。小鼠灌胃給藥后30 min，腹腔注射25 mg/kg戊巴比妥鈉，觀察10 min內睡眠情況（以翻正反射消失達1 min以上為準）。

1.2.2 對犬心血管系統和呼吸系統的影響24只比格犬分為4組，2000、1000、500 mg/kg劑量組和溶劑對照組。動物經30%戊巴比妥鈉30 mg/kg靜脈注射麻醉，于左側腹股溝動脈內插入動脈插管，與壓力傳感器連接，另一端與多導生理儀的血壓測定儀連接，記錄血壓；并連接四肢心電導線，記錄肢體標準II導聯的心電圖變化；拉力傳感器經導線與胸部皮膚連接，記錄呼吸變化。待血壓、心率、心電圖和呼吸平穩后，記錄給藥前上述各指標作為對照，并根據體重灌胃給藥，給藥后15、30、45、60、90、120、180和240 min，分別測定血壓、心電圖、呼吸頻率和深度，與給藥前進行比較，同時給藥組各時間點各指標與溶劑對照組進行組間對比［4-6］。各組動物均在給藥2 h后靜脈注射補充2 ml戊巴比妥鈉。

1.2.3 長期毒性160只大鼠分為4組，8000、4000、2000 mg/kg劑量組和溶劑對照組。大鼠每天口服給藥1次，連續給藥3個月。給藥容積為2 ml/100 g體重，給藥量隨每次稱量體重的變化而調整。給藥1個月后調整給藥容積為1 ml/100 g體重。試驗期間觀察動物外觀體征和行為活動等，每3天稱重一次，每周測定一次24 h食物消耗量。分別于末次給藥24 h和停藥3周后每組采用頸動脈放血方法處死20只大鼠，雌雄各半。動物處死前一天進行尿液檢查，處死當天進行血液學檢查、血清生化檢查和器官稱重，并留取器官組織標本做病理檢查［7-10］。

血液學檢查由中國醫學科學院藥物研究所安全評價中心進行，檢查紅細胞（RBC）、血紅蛋白（HGB）、紅細胞壓積（HCT）、平均紅細胞容積（MCV）、平均血紅蛋白量（MCH）、平均紅細胞蛋白濃度（MCHC）、血小板（PLT）、網織紅細胞（RET）、凝血時間、白細胞（WBC）總數和分類等血液學參數。血液生化檢查包括天門冬氨酸氨基轉移酶（GOT）、丙氨酸氨基轉移酶（GPT）、堿性磷酸酶（ALP）、總膽紅素（T-BIL）、總膽固醇（CHO）、血糖（GLU）、總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、尿素氮（BUN）、肌酐（CRE）、甘油三酯（TG）、肌酸激酶（CK）、鉀（K+）、鈉（Na+）、氯（Cl-）等參數的測定。尿液檢查包括亞硝酸鹽（NHT）、酸堿度（pH）、尿糖（GLU）、尿蛋白（PRO）、尿潛血（BLD）、酮體（KET）、尿膽紅素（BIL）和尿膽原（URO）、白細胞和尿比重（SG）及尿沉渣顯微鏡檢查等10項檢查。病理學檢查通過大體解剖，觀察各系統臟器的肉眼可見的病理變化；測定主要臟器的重量和臟器系數；主要組織的組織病理學檢查由中國疾病預防控制中心輻射防護與核安全醫學所進行［11］。

1.3 統計學處理

小鼠攀坡能力和戊巴比妥鈉閾下催眠作用實驗數據使用χ2檢驗。小鼠自主活動以及犬心血管系統和呼吸系統數據用表示，使用student's t檢驗。大鼠長期毒性試驗數據采用方差分析的方法。所有統計學處理經SPSS13.0統計軟件進行計算。

2 結果

2.1 DS-MEF對小鼠精神神經系統的影響

2.1.1 對正常小鼠自主活動的影響小鼠口服DS-MEF后各時間點的小鼠自主活動數見表1。小鼠口服DS-MEF 1、2、4、6 h后，各給藥組與對照組相比，自主活動次數無顯著性統計學差異（P＞0.05），表明DS-MEF對小鼠自主活動無明顯影響。

2.1.2 對正常小鼠攀坡能力的影響小鼠攀坡能力試驗中對照組及各給藥組均無小鼠落板，表明DS-MEF對小鼠攀坡能力無明顯影響。

2.1.3 對戊巴比妥鈉閾下催眠作用的影響給藥組及對照組小鼠注射戊巴比妥鈉后，觀察其10 min內睡眠情況（翻正反射消失）用以評價DS-MEF對戊巴比妥鈉閾下催眠作用的影響。結果顯示，8000 mg/kg組出現翻正反射消失小鼠數為5只，其他給藥組及對照組均為3只，χ2檢驗無顯著性差異，說明DS-MEF對戊巴比妥鈉閾下催眠作用無明顯影響。

2.2 DS-MEF對犬心血管系統和呼吸系統的影響

2.2.1 對犬心血管系統的影響DS-MEF對麻醉犬收縮壓和舒張壓的影響見表2。結果表明，對照組中，犬的收縮壓和舒張壓呈現緩慢輕度下降趨勢，多數給藥組麻醉犬的收縮壓和舒張壓在30、45、60和90 min時間點略有上升，但與給藥前相比沒有顯著差異，120 min后逐漸下降。各時間點血壓與對照組相比也無顯著差異。

DS-MEF對犬心率的影響見表3。結果表明，各給藥組和對照組麻醉犬的心率隨麻醉時間的延長而逐漸下降。2000 mg/kg組與對照組相應時間點心率相比，有顯著差異（P＜0.01），但給藥后各時間點心率與給藥前相比沒有顯著差異，且兩組動物心率均在正常生理范圍內波動。1000、500 mg/kg組各時間點心率與對照組相比無顯著性差異，并且各組給藥后各時間點心率與給藥前相比也無顯著性差異。

表1 小鼠自主活動次數（n=10）Table 1Locomotor activity times of the mice（n=10）

表2 麻醉犬的收縮壓和舒張壓（kPa，n=6）Table 2Systolic and diastolic blood pressure of anesthetized dogs（kPa，n=6）

表3 麻醉犬的心率（次/min，n=6）Table 3The heart rates of anesthetized dogs（times/min，n=6）

表4 麻醉犬心電圖S-T間期和T波間期（s，n=6）Table 4S-T segment and T wave interval of anesthetized dogs（s，n=6）

各給藥組麻醉犬給藥后的其他心電圖指標，如P波、P-R間期、QRS間期、QRS波電壓、T波電壓等，與給藥前相比未見明顯影響，與對照組相比無顯著差異。

2.2.2 對犬呼吸系統的影響DS-MEF對犬呼吸頻率和呼吸深度的影響結果見表5。結果表明，各給藥組給藥后4 h內犬的呼吸頻率和呼吸深度與給藥前相比沒有顯著變化，各給藥組各時間點的呼吸頻率和呼吸深度與對照組相應時間點相比也未見顯著差異。

2.3 對大鼠的長期毒性作用

2.3.1 一般觀察動物在試驗期間未見外觀體征和行為活動等異常。試驗期間，各劑量組動物的食物消耗量和水消耗量未見異常。給藥期間，2000 mg/kg組和4000 mg/kg組動物體重與對照組和8000 mg/kg組相比增速較快，但除2000 mg/kg組雌鼠第12周以及2000 mg/kg組雄鼠第4周與對照組相比體重有明顯差異（P＜0.05），其他劑量組的動物各給藥階段與對照組相比無明顯差異（表6）。

2.3.2 血液學檢查停藥時以及恢復期的血液學檢查結果見表7。停藥時，8000 mg/kg給藥組雌鼠和雄鼠的MCV指標均高于對照組，具有顯著性差異（P＜0.05），而其他檢測指標均未見異常，2000 mg/kg組和4000 mg/kg組的各項檢測指標均未見異常。停藥3周后，8000 mg/kg組雌鼠的WBC、HCT、MCHC和MCV指標均高于對照組（P＜0.05），其他指標未見異常。

2.3.3 血液生化檢查停藥時以及恢復期的血液生化檢查結果見表8。停藥時，對于雌性大鼠，4000 mg/kg組和8000 mg/kg組ALP低于對照組（P＜0.05），而其他指標未見異常；對于雄性大鼠，各劑量組GPT均低于對照組，具有極顯著性差異（P＜0.01），4000 mg/kg組和8000 mg/kg組雄鼠ALP低于對照組（P＜0.05），4000 mg/kg組雄鼠Cre低于對照組（P＜0.01），2000 mg/kg組雄鼠Na+高于對照組（P＜0.01），其他指標未見異常。停藥3周后，對于雌性大鼠，8000 mg/kg組的GPT以及4000、8000 mg/kg組的ALP低于對照組（P＜0.05），而8000 mg/kg組雌鼠T-BIL和K+高于對照組（P＜0.05），其他各項指標未見異常；對于雄性大鼠，8000 mg/kg組雄鼠GPT和ALP均低于對照組（P＜0.05），其他指標均未見異常。

表5 麻醉犬呼吸頻率和呼吸深度（n=6）Table 5The respiratory rate and depth of anesthetized dogs（n=6）

表6 給藥期間大鼠的體重（g，n=40）Table 6The body weight of rats（g，n=40）

表7 停藥時和恢復3周后大鼠血液學指標（n=20）Table 7Haematological parameters of rats 24 h and 3 weeks post last dose（n=20）

表8 停藥時和恢復3周后大鼠血清生化指標（n=20）Table 8The biochemical parameters of rat serum 24 h and 3 weeks post last dose（n=20）

2.3.4 尿液檢查停藥24 h的尿液檢查結果（表9）顯示，對于雌性大鼠，4000 mg/kg（P＜0.01）和8000 mg/kg（P＜0.05）給藥組尿液pH值均低于對照組；各給藥組雌鼠均出現蛋白尿（PRO）個體，其他指標無異常。對于雄性大鼠，2000 mg/kg（P＜0.05）和8000 mg/kg（P＜0.05）給藥組pH值均低于對照組；各給藥組均出現PRO個體，其他指標無異常。停藥3周后（恢復期結束時），各劑量組大鼠尿液指標均無異常。

2.3.5 大體解剖檢查與臟器系數停藥時，除觀察到各劑量組雄鼠盲腸段增大以及4000 mg/kg組雄鼠腎臟系數高于對照組（P＜0.05）外，未見其他器官組織的肉眼可見病理變化以及臟器系數異常。恢復期結束時，各劑量組與對照組相比，大鼠大體解剖檢查和臟器系數均未見異常。

由于大體解剖檢查觀察到DS-MEF各劑量組雄鼠盲腸段增大，所以對盲腸段進行了稱重比較。停藥時丹參有效部位各組盲腸段的增大與劑量相關，8000 mg/kg組盲腸段重于2000和4000 mg/kg組（P＜0.01），差異有極顯著性意義。

2.3.6 組織病理檢查結果組織病理學檢查結果顯示，各劑量組腦、甲狀腺、唾液腺、食道、骨髓、胸腺、肺臟、心臟、胰腺、脾臟、肝臟、腎上腺、腎臟、膀胱、雄性動物睪丸、附睪、前列腺、雌性動物卵巢、子宮、乳腺、胃、小腸、大腸、淋巴結、脊髓、坐骨神經以及給藥局部（食道）等各受檢器官、組織未見病理性改變。

3 討論

丹參是我國傳統醫藥學中廣泛使用的中藥之一，藥理活性主要是對心腦血管系統的作用，用于治療冠心病、高脂血癥、腦血管病。彭宗根等［3］應用體外抗HIV-1活性追蹤，采用現代分離技術，獲得了DS-MEF。其具有同時抑制HIV-1整合酶、逆轉錄酶和蛋白酶的活性，提示它是一個有多靶點作用環節的抗HIV-1藥物，可實現多重靶點的抗HIV-1的復合作用，理論上可降低耐藥株的出現。故本研究對DS-MEF的一般藥理學和長期毒性開展研究，為其進一步的應用提供安全性理論依據。

丹參有效部位單劑量口服給藥后，小鼠自主活動次數、攀坡落板小鼠數以及戊巴比妥鈉閾下劑量催眠小鼠數量與對照組相比均無顯著差異，證明其對小鼠精神神經系統均未產生顯著影響。犬單劑量給藥后，雖然收縮壓、舒張壓，心率以及S-T間期、T波間期與對照組相比雖略有差別，但與本組給藥前相比沒有顯著性差異，且均在正常生理范圍內波動，因此認為丹參有效部位對犬心血管系統和呼吸系統無顯著影響。大鼠連續口服丹參12周的長期毒性試驗結果可見，雖然各給藥組連續給藥后部分指標略有異常（如MCV增高等血液學指標變化，T-BIL升高等血液生化參數變化以及出現尿蛋白等尿液異常），并出現部分動物盲腸段增大和腎臟系數增大等異常，但組織病理學檢查結果顯示，各給藥組均未引起大鼠臟器的病理性改變，故認為大鼠3個月長期毒性的安全劑量為8000 mg/kg。

綜上所述，一般藥理學和長期毒性研究表明，丹參有效部位DS-MEF在上述給藥劑量下，未產生顯著不良反應，提示其安全性較高。

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MethodsThe effects of the effective fraction of Salvia on the locomotor activity，motor balance and coordination，and nembutalsubthreshold hypnosis of mice were evaluated after a single oral dose of 2000，4000 and 8000 mg/kg test article.The effects of a single oral administration of 500，1000 and 2000 mg/kg DS-MEF on dogs were investigated within 240 minutes for its impact on the blood pressure，heart rate，ECG and respiratory system.After 12-week repeated doses of 2000，4000 and 8000 mg/kg，half animals of each group（half male and half female）were sacrificed at 24 h and 3 weeks post last dose for detection of body weight，hematology，blood biochemistry，urine，organ coefficient，and histopathological changes，respectively.

ResultsThe anti-HIV effective fraction of Salvia exhibited no effect on the nervous system of mice.No significant impact on blood pressure，heart rate，ECG，and respiratory depth and rate of dogs was observed.After long-term administration to rats，no abnormality was observed in the appearance characteristics and general activities，no significant difference in body weight and food consumption was found between the dosing groups and control group，and no abnormal change was detected in heart，liver，spleen，lung，kidney，and other major organs in the histopathological examinations.

ConclusionThe anti-HIV effective fraction of Salvia did not show significant impact on the nervous system of mice，cardiovascular and respiratory system of dogs.No significant DS-MEF related toxicity effect was observed in the long-term toxicity research in rats as well.

Study on general pharmacology and long-term toxicity of the Salvia effective fraction

PANG Jing，LIU Shang-yu，ZHANG Wei-xin，LI Guo-qing，YANG Xin-yi，LI Cong-ran，YOU Xue-fu

ObjectiveThe effects of anti-HIV effective fraction of Salvia（DS-MEF）on mouse's nervous system and canine cardiovascular and respiration systems，as well as its long-term toxicity in rats were investigated so as to provide evidence for further research and its application.

Salvia miltiorrhiza；Toxicity tests，chronic；General pharmacology；DS-MEF

s:LI Cong-ran，Email：cong5885@aliyun.com；YOU Xue-fu，Email：xuefuyou@hotmail.com

10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2015.01.007

“十二五”國家科技重大專項（2008ZX09305-001、2012ZX0 9301002-001、2012ZX09301002-005）

100050北京，中國醫學科學院北京協和醫學院醫藥生物技術研究所藥理室

李聰然，Email：cong5885@aliyun.com；游雪甫，Email：xuefuyou@hotmail.com

2014-02-06

www.cmbp.net.cn中國醫藥生物技術，2015，10（1）：31-38

Author Affiliation:Department of Pharmacology，Institute of Medicinal Biotechnology，Chinese Academy of Medical Sciences& Peking Union Medical College，Beijing 100050，China

www.cmbp.net.cnChin Med Biotechnol，2015，10（1）：31-38