Wnt信號通路與乳腺癌靶點治療新進展

張曉輝，劉 珍

（內蒙古民族大學：臨床醫學院，附屬醫院普外科，內蒙古通遼028000）

Wnt信號通路與乳腺癌靶點治療新進展

張曉輝，劉 珍

（內蒙古民族大學：臨床醫學院，附屬醫院普外科，內蒙古通遼028000）

Wnt信號是多細胞生物體內環境穩定和發展的一個高度保守的關鍵途徑，它與正常乳腺組織及乳腺癌細胞的生長具有密切聯系．本文就Wnt信號通路及其與乳腺癌靶點治療方面做一綜述．

Wnt信號通路；乳腺腫瘤；靶點治療

0 引言

近年來，乳腺癌的發生率在歐美等國家趨于相對穩定，在我國女性乳腺癌作為惡性腫瘤其發病率呈上升趨勢，嚴重危害著女性的健康，已成為社會及醫學界關注的熱點［1］．Wnt信號是已知的調節發育過程的信號轉導系統，在乳腺癌的發生發展過程中起著重要作用［2］，這一途徑的激活，可能導致腫瘤細胞的復制、更新、轉移和復發等，通過對Wnt信號通路的相關蛋白及基因的研究，可以從基因靶向治療等方面為治療乳腺癌提供理論依據．

1 Wnt信號通路

Wnt信號是多細胞生物體內環境穩定和發展的一個高度保守的關鍵途徑，它是器官發育和疾病發生的一種重要的調節途徑，Wnt調節干細胞的能力被認為參與了乳腺的發育和腫瘤的發生［2］．

1．1 Wnt經典途徑 致癌潛力的Wnt蛋白與七次跨膜卷曲蛋白Frz受體以及共同受體LRP5／6相結合，打開Wnt／β-catenin信號通路［3-5］，Disheveled蛋白經過磷酸化使信號傳導并進入細胞內，從而將APC蛋白、GSK-3β、Axin、β-catenin復合體激酶的活性抑制，導致β-catenin不被GSK-3β磷酸化，防止泛素蛋白酶體對其識別和降解［6］．在Wnt信號缺失的情況下，該多蛋白復合體經過磷酸化作用能夠快速降解β-catenin．但在該復合體失活的情況下，未被磷酸化的β-catenin大量聚集在胞質內，當細胞漿中聚集到一定濃度時，又進入細胞核與T細胞因子相互作用，最后通過與Groucho、CBP抑制蛋白構成復合體激活轉錄T細胞因子，從而導致下游的靶基因進一步轉錄［7］，并參與腫瘤的發生與發展（圖1）．

圖1 Wnt經典途徑示意圖

1．2 Wnt非經典途徑 非經典Wnt信號在調節細胞極性和運動中起主要作用，目前在人及小鼠的基因組中已經發現的Wnt蛋白為19種［8］，其中一部分蛋白可產生使β-catenin積聚的信號，其它不產生使β-catenin積聚的（如Wnt11、Wnt5a等）Wnt信號［9-10］．該信號通過小G蛋白Rho／Rac等經由肌動蛋白細胞骨架進行重構，或者通過調節細胞內Ca2+細胞極性的水平，反過來影響多樣性的生物過程．經過Dvl活化Rac蛋白和GTPases酶后繼續活化ROCK和JNK1激酶，引發下游靶基因的表達［11］．對于 Ca2+信號，Wnt的相關分子與FZD結合后活化細胞漿中的Dvl蛋白，可通過抑制cGMP依賴性蛋白激酶，從而使內質網Ca2+釋放增多，也可通過激活磷脂酶C和增加1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）使胞漿中Ca2+增多，增多的Ca2+可活化其相關蛋白酶．鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ進一步激活TGF-β激酶和NEMO激酶并磷酸化TCF，從而拮抗Wnt經典途徑的發生［12］（圖2）．

圖2 Wnt非經典途徑示意圖

2 Wnt信號通路與乳腺癌治療

Wnt信號通路的異常調節，對于各種發育過程異常必不可少，同樣與人類乳腺癌的發生發展密切相關［13］．近年來對Wnt信號在乳腺發育和癌癥發生的研究越來越多，Wnt信號具有調節干細胞的能力，它能夠參與乳腺發育和腫瘤發生．然而對于負責生產增殖信號，在正常和惡性組織中的類型仍然知之甚少，如果能找到與Wnt信號相關的基因靶點就可以更進一步地尋找治療乳腺癌的方法［14～15］．

2．1 Wntless（WLS）／GPR177與乳腺癌 研究發現，WLS是與乳腺癌相關的重要分子，與癌旁組織相比，WLS的表達在乳腺癌中顯著增加［16］．WLS作為一個核心Wnt信號分子，可以抑制Wnt分泌及其下游信號傳導，WLS通過調節Wnt信號傳導與乳腺癌細胞的增殖有關．因此，WLS可作為乳腺癌細胞的生長抑制和治療的新靶點．GPR177是果蠅WLS／Evi／Srt的同源基因，它是Wnt信號中排序和分泌不可缺少的．Maruyama等［17］通過創建缺陷GPR177的小鼠模型，發現通過GPR177介導而產生的Wnt信號對乳腺形態是必不可少的，GPR177的缺失可以干擾乳腺干細胞，從而導致細胞增殖和分化的缺陷．這表明GPR177在Wnt信號誘導腫瘤方面具有不可或缺的作用，由于高Wnt信號能夠促進內源性GPR177在正反饋回路的表達，在細胞中Wnt信號蛋白水平高表達，GPR177的表達也升高，表明GPR177在Wnt信號排序中起重要作用，GPR177為人類乳腺癌的靶向治療提供了依據．

2．2 WISP1與乳腺癌 WntT1可誘導信號通路蛋白1（WISP1）［17］，它通過一種高度組織特異性方式在細胞功能中起到關鍵作用，然而我們對于WISP1在乳腺癌中的作用仍知之甚少．Chiang等［18］發現，與正常乳腺組織相比，人乳腺癌組織中具有更高WISP1基因表達，重組 WISP1可增強乳腺癌細胞增殖．WISP1轉染可在MCF-7細胞中誘導上皮-間質轉變，在此誘導過程中，E-鈣粘蛋白被抑制，N-鈣粘蛋白和β-catenin的表達上調．WISP1轉染進入MCF-7細胞后，使絲狀肌動蛋白（F-肌動蛋白）重塑和極化．過表達的WISP1可阻斷腫瘤抑制基因NDRG1的表達．

綜上所述，通過國內外學者的眾多研究，使人們對Wnt信號通路有了更深的認識，并進一步揭示了其在乳腺癌中的調控作用．研究者通過對 WLS／GPR177在Wnt信號通路中與乳腺癌細胞增殖與分化相關因素驗證與分析，發現WLS通過調節Wnt信號可以抑制乳腺癌細胞增殖，其中GPR177的缺失可以干擾乳腺干細胞增殖．而WISP1過表達可阻斷乳腺癌的腫瘤抑制基因NDRG1的表達，并證明WISP1是一種乳腺癌基因．這些都為乳腺癌靶向治療的診斷提供了新的證據．

［1］鄭 瑩，吳春曉，張敏璐．乳腺癌在中國的流行狀況和疾病特征［J］．中國癌癥雜志，2013，23（8）：561-569．

［2］謝碧琛，李國利．Wnt基因／Wnt信號通路與乳腺癌［J］．中國生物化學與分子生物學報，2011，27（2）：125-129．

［3］Nusse R，Varmns HE．Many tumors induced by the mouse mammary tumor virus contain a provirns integrated in the sall region of the host genome［J］Cell，1982，31（1）：99-109．

［4］趙 靜，張春雷，房興堂，等．WNT信號通路的研究進展［J］．中國牛業科學，2012，38（1）：33-37．

［5］何 歡．β-catenin的研究進展［J］．實用臨床醫學，2010，11（10）：120-123．

［6］張振義．腫瘤抑制蛋白APC的結構和功能研究［D］．上海交通大學，2012．

［7］王 松，包 錚，龍建武，等．APC／β-catenin／TCF通路在奧曲肽調控結腸癌 SW480中的分子機制［J］．世界華人消化雜志，2010，18（36）：3857-3862．

［8］袁 媛．K562細胞中Wnt5a介導不同受體途徑激活經典或非經典Wnt信號通路及其機制的研究［D］．第三軍醫大學，2011．

［9］牛長春．Wnt5a／JNK信號及γ-catenin在CML中的作用機制研究［D］．第三軍醫大學，2013．

［10］穆 慶，魏 恒，張 瑤，等．Wnt-11及其受體在宮頸鱗癌中的表達及意義［J］．中國醫科大學學報，2013，42（5）：420-424．

［11］李 寧，李建遠．Dishevelled：WNT信號通路的關鍵蛋白［J］．中外醫學研究，2012，10（28）：148-149．

［12］李招權，司維柯，鄒全明，等．外源性Wnt5a激活K562細胞非經典Wnt5a／Ca2+信號途徑研究［J］．第三軍醫大學學報，2008，30（10）：924-927．

［13］李潔靜，莊志剛．乳腺癌相關的信號轉導機制研究進展［J］．現代腫瘤醫學，2015，05：703-705．

［14］楊小燕．APC、β-catenin和Cyclin D1在乳腺癌組織中的表達及其意義［D］．大連醫科大學，2009．

［15］郭變琴，黃學梅，吳立翔，等．Wnt2和β-catenin在乳腺癌及其配對癌旁乳腺組織中的表達與臨床意義［J］．中國生物制品學雜志，2014，27（3）：399-403．

［16］Fu J，Jiang M，Mirando AJ，et al．Reciprocal regulation of Wnt and Gpr177／mouse Wntless is required for embryonic axis formation［J］．Proc Natl Acad Sci U S A，2009，106（44）：18598-18603．

［17］Maruyama EO，Yu HM，Jiang M，et al．Gpr177 deficiency impairs mammary development and prohibits Wnt-induced tumorigenesis［J］．PloS One，2013，8（2）：e56644．

［18］Chiang KC，Yeh CN，Chung LC et al．WNT-1 inducible signaling pathway protein-1 enhances growth and tumorigenesis in human breast cancer［J］．Sci Rep，2015，5：8686．

R737．9

A

2095-6894（2015）05-151-02

2015-04-05；接受日期：2015-04-20

張曉輝．在讀碩士．研究方向：外科學．Tel：0475-8267839 E-mail：xiaohui8249289＠163．com

劉 珍．E-mail：liuzhen95＠souhu．com