涉及西他列汀的中國專利申請分析與預警

呂飛，歐陽雪宇，李瑞豐，趙靜雪，魏永燕

·調查與研究·

涉及西他列汀的中國專利申請分析與預警

呂飛*，歐陽雪宇*，李瑞豐，趙靜雪，魏永燕

二肽基肽酶-IV（DPP-IV）是一個以同型二聚體形式存在于細胞膜上的多功能酶，它可以裂解包括胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和抑胃肽（GIP）在內的多種肽類激素，而這兩者與 II 型糖尿病有著密切聯系［1］。DPP-IV 抑制劑通過抑制 DPP-IV 減少 GLP-1 的降解，增加 GLP-1 的血漿濃度，從而改善餐后血糖。此外，DPP-IV 抑制劑還可抑制GIP、垂體腺苷酸環化酶激活多肽和胃泌素釋放肽等參與調節血糖的其他肽類的降解［2］。磷酸西他列汀（sitagliptin phosphate，商品名 Januvia）簡稱西他列汀（西格列汀），系首個 DPP-IV 抑制劑［3］。西他列汀能夠血糖依賴性地增加胰島素的分泌，降糖作用較為適中，不會引發低血糖的發生，并且無增加體重、惡心、嘔吐等副作用［4］，其化學結構見圖 1。

本文希望通過對涉及西他列汀的中國專利申請進行相應的數據整理和分析，幫助國內相關企業清楚認識西他列汀的研究現狀及其市場前景，并在制定知識產權布局策略方面有所啟發和借鑒。

1 美國原研公司的基本專利分析

西他列汀是由美國默克公司研制開發的新型抗 II 型糖尿病藥物，該藥物于 2006 年 10 月 17 號被 FDA 批準上市。通過 FDA 網站下載橙皮書記載的專利來確定專利藥公司的基本專利，從中分析專利藥公司的保護策略，結果見表 1。

其中，專利 US6303661 和 US6890898 為 DPP-IV 抑制劑的制藥用途專利，但是沒有進入中國；專利 US6699871涉及保護西他列汀的化合物結構；專利 US7326708 請求保護西他列汀的磷酸鹽；專利 US8414921 為西他列汀與二甲雙胍的藥物組合物。由上述基本專利的內容可以看出，美國默克公司通過化合物專利、組合物專利和用途專利等多層次多方位的專利對其產品進行保護。

2 涉及西他列汀的中國專利申請概況

在國家知識產權局提供的專利數據庫和 CA 美國化學文摘數據庫中進行檢索，以關鍵詞、分類號和 CAS 號等作為主要檢索手段獲取專利信息。對檢索結果進行逐一閱讀與手工篩選，最終確定涉及西他列汀的中國發明專利申請共計106 件（數據統計截至 2014 年 10 月；由于 2013 - 2014年的部分專利申請至今尚未公開，故 2013 - 2014 年的申請量為不完全統計）。

2.1 涉及西他列汀的中國專利逐年申請與授權情況

涉及西他列汀的中國專利申請，首個申請者為美國默克公司，其 2002 年申請的專利（申請號 CN02813558）首次將西他列汀的化學結構記載在專利申請文件中，該申請于2006 年獲得授權。在 2002 - 2007 年間，涉及西他列汀的中國專利申請量不多，且均為國外進入中國的 PCT 專利申請。國內申請人從 2008 年才開始陸續申請相關專利，第一個國內申請人是上海博康精細化工有限公司，具體涉及一種西他列汀中間體的制備方法（申請號 CN200810036792）。自 2009 年開始，涉及西他列汀的中國專利申請量呈明顯增長趨勢，其中 2010 年和 2011 年的申請量均為 19 件（圖 2）。而正是在此期間，西他列汀的年銷售額呈現出快速增長趨勢，這表明相關專利申請量和產品銷售額之間存在一定聯系。從圖 2 中還可以看出，2012 年之前涉及西他列汀的中國專利申請授權量較少，但從 2013 年開始顯著提升，且獲得授權的主要是國內申請人。

2.2 申請人的區域分布

圖 3 雖然從整體上反映出國內申請占主要地位（54%），但是，在市場發展的主要時期（2002 - 2008 年），涉及西他列汀的國內專利申請只占該時期相關中國專利申請總量的 11%，而這期間進入中國國家階段的相關 PCT申請卻占到了 89%，這表明國內制藥行業對于西他列汀缺乏敏銳的市場分析能力。從國內各地區的申請態勢來看，申請地區主要集中在江浙一帶，該區域也一直是我國藥物專利申請比較活躍的地區，其中浙江（24%）、江蘇（8%）和上海（7%）等省市對西他列汀的專利申請最為關注，這些申請也對國內制藥企業在涉及西他列汀藥物的研發和專利保護方面起到了積極的推動作用。

圖3 涉及西他列汀的中國專利申請人區域分布

2.3 涉及西他列汀的中國專利申請的技術主題分布

2002 - 2014 年間，涉及西他列汀的中國專利申請的技術主題分布情況見表 2。通過統計分析，我們可以看到，該領域的中國專利申請對化合物、制藥用途、新晶型、新制劑、化合物制備方法、中間體和藥物組合物等主要技術主題均有涉及，其中關于中間體、化合物制備方法和藥物組合物的申請量最多，這說明探索新型中間體、改進化合物制備方法以及聯合用藥是國內制藥企業主要的研發思路，基本化合物以及新晶型的研發因其本身的技術局限性而導致相關專利申請量相對較少。

3 涉及西他列汀的中國專利申請在中國的保護狀況分析

截至 2014 年 9 月，涉及西他列汀的中國專利申請在中國獲得的授權案件共計 28 件，駁回案件共計 9 件，視撤案件共計 21 件，未審或在審案件共計 48 件。通過分析涉及西他列汀的中國專利申請在中國的保護狀況，將有利于國內制藥企業制定和實施相關的知識產權保護計劃。

表2 2002 - 2014 年涉及西他列汀的中國專利申請的技術主題分布

3.1 授權案件——專利壁壘

美國默克公司作為原研公司，于 2002 年在中國首次對西他列汀進行化合物專利保護（申請號 CN02813558），并且在 2004 - 2006 年間相繼對西他列汀的制備方法（申請號CN200480007313）、西他列汀的磷酸鹽（申請號CN200480017544）、西他列汀的磷酸鹽新晶體（申請號CN200480025043）、西他列汀和二甲雙胍的藥物組合物（申請號 CN200680047103）等不同技術主題申請了專利保護，上述各申請于 2006 - 2011 年間陸續被專利局授予專利權。可見，美國默克公司在其核心活性化合物的外圍申請了大量的相關專利，形成了原研化合物的多層次專利保護壁壘，從而使其產品的市場份額更為穩固。

表3 涉及西他列汀中間體的已授權的中國專利申請

值得注意的是，在目前已授權的中國專利申請中，西他列汀中間體的制備是授權量最多的技術主題，且申請人均為國內申請人，其主要涉及的中間體信息如表 3 所示。

此外，蘇州市立德化學有限公司的“一種西他列汀游離堿的制備方法”（申請號 CN201010126431），江蘇施美康藥業有限公司的“一種西他列汀的制備方法”（申請號CN201210108469），南京工業大學的“一種合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法”（申請號 CN201110047439）和蘇州新凱生物醫藥技術有限公司的“西他列汀的制備方法”（申請號 CN201210150725）等專利申請致力于研究新的西他列汀制備途徑，并相繼被授予制備方法類的發明專利權；武漢大學研究發現了磷酸西他列汀在制備防治熱性驚厥藥物中的新用途（申請號 CN201110426464）；深圳翰宇藥業股份有限公司制備了一種西他列汀的新劑型——緩釋微丸，該緩釋微丸能夠降低藥物進入機體的吸收速率，避免血藥濃度的峰谷現象，降低藥物對人體的毒副作用，提高患者的順應性（申請號 CN201210586436）；美國 Metabolex 公司將G 蛋白偶聯受體 119 激動劑與 DPP-IV 抑制劑（如西他列汀）聯合使用作為治療糖尿病的藥物組合物，具有較好的療效（申請號 CN200980110894）。

表4 已被駁回或視撤的涉及西他列汀的中國專利申請

3.2 駁回、視撤案件——公知技術

對于涉及西他列汀的中國專利申請，在已經結案的 58 件案件中，駁回和視撤案件總計占已結案件總數的 52%。其中，以駁回和視撤案件的總數計，涉及藥物組合物和制藥用途發明主題的案件所占比例達到了 56%，且絕大多數都是進入中國的 PCT 申請。這表明，已授權的核心專利申請對后續申請形成了強有力的壁壘作用，特別是對于藥物組合物來講，在缺乏明顯藥效協同作用效果數據的基礎上，其申請很難被批準。表 4 中對已駁回或視撤的涉及西他列汀的中國專利申請進行了總結，其中所公開的內容均已成為現有技術，現歸納在此，以期為該領域的研發工作與建立知識產權保護體系提供可參考的事實依據。

3.3 未審或在審案件——潛在壁壘

在未審或在審的涉及西他列汀的 48 件案件中，按申請人區域劃分，PCT 進入中國的申請占 39%，國內申請占61%；按技術主題類型劃分，合成中間體占 36%，制備方法占 19%，新劑型占 15%，藥物組合物占 13%，制藥用途、化合物和新晶型占比例較少，分別為 8%、5% 和 4%。進一步分析可知，國外申請的申請主題集中在制藥用途和藥物組合物，而國內申請則主要涉及合成中間體、制備方法和新劑型等主題。表 5 中列出了未審或在審的涉及西他列汀的中國專利申請，這些未審或在審案件公開的內容可能會構成后續申請的潛在專利壁壘。

表5 未審或在審的涉及西他列汀的中國專利申請

對于國內制藥企業來講，在藥品研發過程中，充分檢索并清楚知曉現有技術中是否已經存在同類產品及其技術發展現狀是十分必要的。如果企業在沒有充分檢索現有技術的前提下就開始進行科研項目，可能會造成十分嚴重的后果，除了浪費大量的時間和人力財力外，甚至還有可能被控侵權。因此，當制藥企業希望通過專利途徑保護自己的科研成果時，應切實提高專利檢索水平并積極關注專利信息動態，進而制訂保護范圍合理的申請方案，這樣才能使科研工作的成果得到有效的保護。

4 總結與建議

通過上面的數據分析，對涉及西他列汀的中國專利申請狀況進行了總體梳理。自首個西他列汀化合物專利申請到申請量急劇增長，其間經歷了 5 ～ 6 年的平靜期，這與新藥真正投入市場前通常需要進行 3 ～ 5 年的臨床研究以及市場培育有關。美國默克公司作為原研公司，擁有化合物、制備方法、晶體、藥物組合物等多項核心專利，且專利保護期還有較長時間，這也為該公司的西他列汀產品在中國成功上市和后期市場穩定提供了重要保障。在涉及西他列汀的中國專利申請中，雖然國內申請人的申請總量居多，但申請時間均較晚，第一件申請由上海博康精細化工有限公司于 2008 年提出，申請時間落后于原研公司近 7 年，并且后續的國內申請多數為外圍專利申請，所涉及的技術內容主要是在原研公司或其他國外制藥企業已有的科研成果基礎上進行簡單改進，例如提供西他列汀中間體的新合成方法、與已知活性成分聯合制備藥物組合物、西他列汀制劑輔料的替換等，這些專利申請技術含量有限，導致授權率偏低，因而也無法真正起到防止他人壟斷市場的目的。

對于我國制藥企業而言，不僅需要關注銷售市場，更需要關注專利技術市場，及時提前關注相關信息將有利于構筑自己的專利戰略。專利申請策略運用得成功與否，會直接決定產品能否在市場競爭中占據長期的優勢地位。深入分析原研公司的基本專利，并通過針對組合物、晶型、制備方法等專利申請形成外圍專利防線，不僅可以有效阻止原研公司的壟斷，而且可以為其后可能的市場爭取足夠的研究時間。此外，國內的仿制藥、原料藥生產企業應積極關注國外相關專利進展和相關 PCT 專利申請，尤其需要關注這些專利申請的狀態及其是否進入了中國國家階段，這將有助于制定本企業的相關產品研發策略和專利保護戰略。最后，對于未授權而正處于實審階段的申請，國內藥企在此期間可根據相關規定提出公眾意見，盡可能在復審或司法程序前將競爭方的保護范圍縮小，以保證自身的市場地位。目前，我國制藥企業與發達國家的制藥企業相比，在基礎研究投入、研發水平以及自主知識產權藥品的擁有量上都存在比較大的差距。對于制藥企業來說，開發全新的分子實體藥物是一個漫長的過程，需要大量的藥效和安全性試驗，開發周期長且投資額大。但是，國內相關企業要想在競爭中取得先機，就必然要面對上述困難，要主動實施專利進攻戰略，力爭取得基本化合物的專利保護。在這方面，山東軒竹醫藥科技有限公司為國內制藥企業作出了很好的示范，該公司在現有技術 DPP-IV抑制劑化學結構的基礎上進行改良和優化，制備了多種具有新結構且治療糖尿病效果顯著的新型 DPP-IV 抑制劑，所申請的 4 件發明專利（CN200810145063、CN200810145064、CN200810145065、CN200810145066）先后被授予專利權，從而在后續的市場競爭中占據了有利先機。

綜上，希望國內相關企業或科研機構密切關注專利技術的進展，充分利用現有技術，大力進行自主創新，力爭開發出具備自主知識產權的活性藥物分子，同時形成保護嚴密的專利網，進而保證自身在市場競爭中擁有核心競爭力。

［1］Zhang LH， Wang LL， Li S. Progress in the pharmacological effects and mechanisms of DPP-IV inhibitors. Chin J New Drugs， 2009，18（11）：1000-1004. （in Chinese）

張立宏， 王莉莉， 李松. 二肽基肽酶-IV抑制劑藥理學作用及機制的研究進展. 中國新藥雜志， 2009， 18（11）：1000-1004.

［2］Lv XC， Wang WF. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of type 2 diabetes. China Med Herald， 2008， 5（29）：21-22. （in Chinese）呂小川， 王偉夫. 二肽基肽酶IV抑制劑治療2型糖尿病的臨床研究進展. 中國醫藥導報， 2008， 5（29）：21-22.

［3］Xia LH. Sitagliptin： a new antihyperglycemic agent. Chin J New Drugs， 2007， 16（12）：979-981. （in Chinese）

夏玲紅. 治療糖尿病的新藥西他列汀. 中國新藥雜志， 2007， 16（12）：979-981.

［4］Ding M， Jiang T. Sitagliptin phosphate： a new drug on treating type 2 diabetes. China Pharm， 2008， 19（1）：58-60. （in Chinese）

丁明， 姜濤. 治療 2型糖尿病新藥——磷酸西他列汀. 中國藥房，2008， 19（1）：58-60.

10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2015.03.017

100190 北京，國家知識產權局專利局專利審查協作北京中心醫藥生物部

呂飛，Email：lvfei@sipo.gov.cn

2015-02-02

*同為第一作者