聚乙二醇-400中CuSO4/KI催化的串聯反應合成2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶

王方建,梁瑞瑞,周 良,譚亞軍,張 澤(安徽工程大學生物與化學工程學院,安徽蕪湖 241000)

聚乙二醇-400中CuSO4/KI催化的串聯反應合成2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶

王方建,梁瑞瑞,周 良,譚亞軍,張 澤?
(安徽工程大學生物與化學工程學院,安徽蕪湖 241000)

以聚乙二醇400(PEG-400)作溶劑,通過CuSO4/KI催化的鄰氨基吡啶與苯乙酮的串聯式縮合-環化-芳構化反應,發展出一種高效且環境友好型的合成2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶的方法.該方法具有操作簡單、使用無毒性PEG-400作反應介質、催化劑安全價廉等優點.所有產物結構經1H NMR及13C NMR進行了確認.

聚乙二醇;硫酸銅;碘化鉀;咪唑并[1,2-a]吡啶

咪唑并[1,2-a]吡啶是一種常見的含氮稠雜環,這類化合物在自然界中存在并不廣泛.但是近些年的研究表明,這種化合物及其衍生物具有抗腫瘤、抗病毒、抗菌和鎮靜催眠等功效[1-5].因此,咪唑并[1,2-a]吡啶類衍生物的合成已成為有機化學和藥物化學研究的熱點.許多藥物例如唑吡坦、沙立吡坦、奧普力農和抗HIV病毒藥物GSK812397等都含有咪唑并[1,2-a]吡啶的結構單元[6].目前,合成咪唑并[1,2-a]吡啶及其衍生物的方法較多,其中最常見、最重要的方法包括:2-氨基吡啶和α鹵代羰基化合物反應合成.該方法使用催淚且味道較大的苯甲酰甲基溴化物,已較少使用[7];2-氨基吡啶、醛和異腈一鍋法合成[8];2-氨基吡啶、醛和炔三組分合成[9].雖然合成的方法較多,但這些方法有的催化劑需要配體參與,有的需要氧氣進行氧化,有的甚至兩者都需要.過渡金屬催化的C－H活化構建C－C鍵和C－雜鍵已經是當今有機合成領域的研究熱點[10-11].該類反應具有簡單有效、原子經濟性高等優點.迄今,C－C和C－雜鍵的直接偶聯反應已廣泛應用在合成具有生物活性分子和天然產物中[12].但是傳統的過渡金屬催化的C－H活化構建C－C鍵和C－雜鍵反應使用的催化劑,大多是一些如鈀、銠、釕等的貴金屬催化劑,因此,尋找價格低廉、更易獲得的過渡金屬來代替貴金屬催化劑已成為當今有機合成化學發展的新趨勢.銅作為一種過渡金屬,其價格低廉、容易獲得且毒性低,已經成為貴金屬催化劑的潛在替代品.許多文獻研究表明,銅催化偶聯反應在合成具有生物活性分子和天然產物中有著十分有效的作用[13].

綠色合成是有機合成領域發展的趨勢.溶劑在有機化學反應過程、產物分離以及產品加工后處理中具有廣泛應用,大量易揮發性且有毒性有機化學溶劑的使用會給環境造成嚴重的污染,并對人體有害.因此,溶劑綠色化技術對于實現綠色化學反應及過程具有十分重要的意義.聚乙二醇(PEG)作為一種綠色反應介質,因其對人體無毒無害、對環境無污染且容易降解,近年來在有機合成中的應用倍受重視[14].

基于以上的科學事實與研究背景,利用PEG-400作溶劑、硫酸銅和碘化鉀做催化劑,通過2-氨基吡啶和苯乙酮反應,系統研究了不同取代2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成.

1 實驗部分

1.1 實驗儀器及試劑

AV500核磁共振譜儀(美國布魯克生物科技公司);熔點測試儀(北京泰克儀器有限公司);85-1型磁力攪拌器(上海志威電器有限公司);ZNHW-Ⅱ型電子節能控溫儀(鞏義予華儀器有限責任公司);旋轉蒸發儀RE-52C(杭州大衛科教儀器有限公司);真空干燥箱(上海一恒科學儀器有限公司);循環水式多用真空泵(南京文爾儀器設備有限公司);試劑為百靈威或上海國藥集團試劑.

1.2 咪唑并[1,2-a]吡啶的合成

向施耐克管中依次加入1.2 mmol取代2-氨基吡啶、1.0 mmol取代苯乙酮、0.15 mmol五水硫酸銅和0.3 mmol碘化鉀,再向其中加入3 ml聚乙二醇400,在室溫條件下攪拌0.5 min,然后油浴加熱到100℃敞口反應.通過薄層層析色譜法檢測反應物反應完全時停止反應,反應結束后用乙酸乙酯和水進行萃取,得到的粗品通過柱色譜分離提純獲取純凈產物.

1.3 咪唑并[1,2-a]吡啶的結構表征

3a:白色晶體;m.p.119～121℃,1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝7.0 Hz,1H,Ar H),7.96 (d,J＝8.0 Hz,2H,Ar H),7.86(s,1H,Ar H),7.66(d,J＝9.0 Hz,1H,Ar H),7.44(t,J＝7.75 Hz,2H, Ar H),7.33(t,J＝7.3 Hz,1 H,Ar H),7.18(t,J＝7.75 Hz,1H,Ar H),6.79(t,J＝6.75 Hz,1 H,Ar H);13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ146.2,146.1,134.2,129.1,128.4,126.5,126.0,125.0,118.0,112.8,108.5.

3b:白色固體;m.p.137～139℃,1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.11(s,1 H,Ar H),7.89(d,J＝7.8 Hz, 2 H,Ar H),7.78(s,1 H,Ar H),7.66(d,J＝8.7 Hz,1H,Ar H),7.18(s,1 H,Ar H),6.97(d,J＝7.8 Hz,2 H, Ar H),6.78(s,1H,Ar H),3.85(s,3H,OCH3);13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ160.0,146.0,145.9,127.7, 126.7,125.9,125.0,117.6,114.5,112.7,107.6,55.7.

3c:黃色固體;m.p.200～202℃,1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H,Ar H),8.35(d,J＝8.5 Hz, 1H,Ar H),8.17(dd,J＝8.0,1.0 Hz,2H,Ar H),7.99(s,1H,Ar H),7.67(d,J＝9.0Hz,1H,Ar H),7.61(t,J＝8.0 Hz,1H,Ar H),7.25(dd,J＝6.0,1.0 Hz,1H,Ar H),6.85(td,J＝6.75,0.5 Hz,1H,Ar H);13C NMR (125 MHz,CDCl3)δ149.2,146.3,143.9,136.1,132.2,130.1,126.2,125.8,122.9,121.2,118.2,113.4,109.4.

3d:白色晶體;m.p.163～165℃,1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝7.5 Hz,1H,Ar H),7.94(d,J＝8.0 Hz,2H,Ar H),7.77(s,1H,Ar H),7.43(d,J＝7.5 Hz,1H,Ar H),7.40(d,J＝7.0 Hz,1H,Ar H),7.31 (t,J＝7.5 Hz,1 H,Ar H),6.60(dd,J＝6.5,1.0 Hz,1H,Ar H),2.39(s,3 H,CH3);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ146.5,145.9,135.9,134.3,129.0,128.2,126.4,125.2,116.3,115.4,107.9,21.7.

3e:黃色固體;m.p.200～202℃,1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝6.8 Hz,1H,Ar H),7.87(d,J＝8.7 Hz,2 H,Ar H),7.69(s,1 H,Ar H),7.37(s,1H,Ar H),6.97(d,J＝8.8 Hz,2H,Ar H),6.59(d,J＝6.8 Hz,1H,Ar H),3.85(s,3H,OCH3),2.39(s,3H,CH3);13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ159.8,146.4, 145.7,135.8,127.6,127.0,125.1,116.0,115.2,114.5,107.0,55.7,21.7.

3f:黃褐色晶體;m.p.174～176℃,1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.72(s,1 H,Ar H),8.29(dd,J＝8.0, 1.0 Hz,1 H,Ar H),8.13(dd,J＝8.25,1.0 Hz,1 H,Ar H),8.01(d,J＝7.0 Hz,1 H,Ar H),7.88(s,1 H,Ar H), 7.57(t,J＝8.0 Hz,1H,Ar H),7.38(s,1H,Ar H),6.65(dd,J＝7.0,1.5 Hz,1H,Ar H),2.4(s,3H,CH3);13C NMR(125MHz,CDCl3)δ149.0,146.7,143.5,136.9,136.3,132.1,130.0,125.4,122.6,121.0,116.4, 116.0,108.9,21.8.

3g:淺黃色固體;m.p.80～82℃,1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H,Ar H),8.15(t,J＝7.8 Hz, 2 H,Ar H),7.66(dd,J＝8.0,0.5 Hz,1H,Ar H),7.63(d,J＝9.0 Hz,1 H,Ar H),7.41(td,J＝7.75,1.0 Hz, 1 H,Ar H),7.17(td,J＝7.13,1.5 Hz,2 H,Ar H),6.78(td,J＝6.75,0.75 Hz,1 H,Ar H);13C NMR (125 MHz,CDCl3)δ144.9,143.5,134.8,134.1,132.1,129.3,128.0,126.2,125.2,121.9,118.0,112.9,112.4.

2 結果與討論

2.1 反應條件優化

選取2-氨基吡啶(1a)和苯乙酮(2a)生成相應的咪唑并[1,2-a]吡啶(3a)反應作為模板反應,系統考察了催化劑種類、投料比、反應溫度和反應時間對反應的影響.

按照1a/2a/催化劑為1.0/1.0/0.1的反應投料摩爾比,嘗試了幾種常見的銅鹽催化劑如表1中實驗1～9所示.通過薄層層析色譜法(TLC)跟蹤反應發現,只有CuI、Cu(OAc)2·H2O/KI、CuSO4·5 H2O/KI和CuCl/KI這些催化劑能夠催化該反應的發生,而CuCl、Cu(OAc)2·H2O、CuSO4·5 H2O和KI這些催化劑則不能起到催化的作用.再綜合考慮到催化劑的毒性、成本以及操作性等因素,價格低廉、安全且易操作的CuSO4·5 H2O/KI為最佳催化劑組合.

甄選出最佳的催化劑以后,對催化劑的用量(見表1中實驗10～17)和兩種催化劑的投料比(見表1中實驗18～22)進行了系統地探索.首先,固定碘化鉀的用量為0.1 mmol,硫酸銅的用量分別變為0.15 mmol、0.2 mmol、0.3 mmol和0.4 mmol.TLC結果表明,當硫酸銅的用量為0.15 mmol、0.2 mmol和0.3 mmol時,所生成產物的量基本相同;當硫酸銅的用量為0.4 mmol時,所生成產物的量有所減少,副反應的量增加.考慮到催化劑成本,選用硫酸銅的量為0.15 mmol.其次,固定硫酸銅的量為0.15 mmol,改變碘化鉀的量為0.1 mmol、0.2 mmol、0.3 mmol和0.4 mmol.根據TLC檢查結果發現,當碘化鉀的用量為0.2 mmol、0.3 mmol時,生成產物的量基本相同;但是碘化鉀用量為0.2 mmol時,有少許苯乙酮未反應完;而碘化鉀用量為0.4 mmol時,副產物的量明顯加多.因此,選用碘化鉀的用量為0.3 mmol.綜上結果,硫酸銅/碘化鉀為0.15 mmol/0.3 mmol最為合適.

表1 合成化合物3a條件優化實驗結果

探索出最佳催化劑組合比后,繼續對反應物的投料比進行了探索.在對反應物投料比的探索中可以發現,當2-氨基吡啶的用量少于或等于苯乙酮時,苯乙酮反應不完全;當2-氨基吡啶用量為1.2 mmol時,反應能夠完全;當2-氨基吡啶用量再多時,2-氨基吡啶就會產生剩余.綜上結果,選用2-氨基吡啶與苯乙酮的比為1.2 mmol/1.0 mmol最為合適.

反應溫度對反應的影響也很大,分別嘗試了室溫、50℃、80℃、100℃和120℃,實驗結果如表1中實驗23～26所示.由表1可知,提高反應溫度能夠提高反應的產率,溫度越高反應的時間越短,可能是由于溫度高更有利于空氣中氧氣對反應的促進.但是綜合考慮各因素,選用100℃最為合適.

根據TLC的檢測結果可知,當溫度為100℃、反應5 h,反應已經完全.進一步延長反應時間會使得副反應增多,因此控制反應時間在5 h最合適.

綜合上述一系列條件優化實驗結果可知,合成該化合物的最佳條件為(見表1實驗19):2-氨基吡啶/苯乙酮/五水硫酸銅/碘化鉀＝1.2 mmol/1.0 mmol/0.15 mmol/0.3 mmol、反應溫度100℃、反應時間5 h.2.2 反應底物的擴展及結構分析

利用上述優化出的最佳反應條件,以不同取代的鄰氨基吡啶及不同取代的苯乙酮為原料,共合成出了7種2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶(3a-3g),結果如表2所示.

表2 不同取代化合物3a－3f的合成結果

對于給電子的和吸電子能力較弱的苯乙酮,對應的咪唑并[1,2-a]吡啶產物幾乎定量獲取,所以反應結束以后的粗產品通過簡單的水洗重結晶即可獲得純品.對于吸電子能力較強的苯乙酮,需要通過延長反應時間來提高產率.所有產品通過熔點(m.p.)、核磁共振氫譜(1H NMR)和碳譜(13C NMR)對其結構進行了確認.以產物3a的1H NMR譜圖為例,結構歸屬如圖1所示.

3 結論

利用PEG-400做反應介質,銅鹽做活化C－H鍵構建C－C和C－N鍵的催化劑,發展出了一種高效快捷且環境友好的合成2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶的方法.在投料比為取代2-氨基吡啶/取代苯乙酮/五水硫酸銅/碘化鉀＝1.2 mmol/1.0 mmol/0.15 mmol/0.3 mmol、反應溫度為100℃、反應時間為5 h反應后,以85%～96%的產率高效合成出7種2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶,產物經mp、1H NMR及13H NMR進行確認.該方法具有反應時間短、高效、所用催化劑(五水硫酸銅/碘化鉀)安全價廉、反應后處理簡單等優點.

[1] K S Gudmundsson,J D Williams,J C Drach,et al.Synthesis and antiviral activity of novel erythrofuranosyl imidazo [1,2-a]pyridine C-nucleosides constructed via palladium coupling of iodoimidazo[1,2-a]pyridines and dihydrofuran[J].J.Med.Chem.,2003,46:1 449-1 455.

[2] M Hayakawa,H Kaizawa,K Kawaguchi,et al.Synthesis and biological evaluation of imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as novel PI3 kinase p110αinhibitors[J].Bioorg.Med.Chem.,2007,15:403-412.

[3] J EStarrett,T A Montzka,A R Crosswell,et al.Synthesis and biological activity of 3-substituted imidazo[1,2-a]pyridines as antiulcer agents[J].J.Med.Chem.,1989,32:2 204-2 210.

[4] T Kercher,C Rao,J R Bencsik,et al.Diversification of the three-component coupling of 2-aminoheterocycles,aldehydes, and isonitriles:efficient parallel synthesis of a diverse and druglike library of imidazo-and tetrahydroimidazo[1,2-a] heterocycles[J].J.Comb.Chem.,2007,9:1 177-1 187.

[5] M A Ismail,R Brun,T Wenzler,et al.Novel dicationic imidazo[1,2-a]pyridines and 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a] pyridines as antiprotozoal agents[J].J.Med.Chem.,2004,47:3 658-3 664.

[6] K Pericherla,P Kaswan,K Pandey,et al.Recent developments in the synthesis of imidazo[1,2-a]pyridines[J].Synthesis,2015,47:887-912.

[7] W W Paudler,J E Kuder.Ten-π-electron nitrogen heterocyclic compounds.IV.the synthesis,bromination,and nuclear magnetic resonance spectra of some jmidazo[1,2-a]pyrimidines[J].J.Org.Chem.,1966,31:809-813.

[8] H Bienaymé,K Bouzid.A new heterocyclic multicomponent reaction for the combinatorial synthesis of fused 3-aminoimidazoles[J].Angew.Chem.Int.Ed.,1998,37:2 234-2 237.

[9] N Chernyak,V Gevorgyan.General and efficient copper-catalyzed three-component coupling reaction towards imidazoheterocycles:One-pot synthesis of alpidem and zolpidem[J].Angew.Chem.Int.Ed.,2010,49:2 743-2 746.

[10]V Ritleng,C Sirlin,M Pfeffer.Ru-,Rh-,and Pd-catalyzed C－C bond formation involving C－H activation and addition on unsaturated substrates:reactions and mechanistic aspects[J].Chem.Rev.,2002,102:1 731-1 770.

[11]J J Mousseau,A B Charette.Direct functionalization processes:a journey from palladium to copper to iron to nickel to metal-free coupling reactions[J].Acc.Chem.Res.,2013,46:412-424.

[12]D Y K Chen,S W Youn.C－H Activation:a complementary tool in the total synthesis of complex natural products[J].Chem.-Eur.J.,2012,18:9 452-9 474.

[13]G Evano,N Blanchard,M Toumi.Copper-mediated coupling reactions and their applications in natural products and designed biomolecules synthesis[J].Chem.Rev.,2008,108:3 054-3 131.

[14]Z Guo,J Q Huddleston,R D Rogers,et al.Reaction parameter effects on metal-salt-catalyzed aqueous biphasic pulping systems[J].Ind.Eng.Chem.Res.,2003,42:248-253.

Synthesis of 2-phenyl-imidazo[1,2-a]pyridines via CuSO4/KI catalyzed cascade reaciton of o-amino pyridine with acetophenone in PEG-400

WANG Fang-jian,LIANG Rui-rui,ZHOU Liang,TAN Ya-jun,ZHANG Ze?
(College of Biological and Chemical Engineering,Anhui Polytechnic University,Wuhu 241000,China)

An environmentally friendly method has been developed for efficient synthesis of 2-phenyl-imidazo[1,2-a]pyridines via CuSO4/KI catalyzed condensation-cyclization-aromatixation cascade reation of o-aminopyridine with acetophenone in polythylene glycol 400(PEG-400).This method exhibited the advatages of simple operation,use of nontoxic PEG-400 as the reaction medium,employing safe and cheap catalyst.The structures of all products were confimed by1H NMR and13C NMR.

polyethylene glycol;copper sulfate;potassium iodide;imidazo[1,2-a]pyridine

O625.4

A

1672-2477(2015)05-0036-05

2015-09-11

國家自然科學基金資助項目(21242013);國家級大學生創新創業訓練計劃基金資助項目(201410363021)

王方建(1989-),男,安徽池州人,碩士研究生.

張 澤(1976-),男,安徽安慶人,教授,博士.

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