多種中成藥聯合進行臨床試驗的可能性探討

孫 琳 （河南省信陽市中醫院藥劑科，河南 信陽 464000）

多種中成藥聯合進行臨床試驗的可能性探討

孫 琳 （河南省信陽市中醫院藥劑科，河南 信陽 464000）

中成藥；聯合應用；臨床試驗

0 引言

中成藥以中醫理論為指導，將中藥材根據組方原則及工藝標準制成丸、散、膏、丹等各種劑型，其服藥方法簡單方便，臨床療效確切，毒副反應少，已在臨床中普遍應用．多種中成藥聯合用藥也較常見，但是目前很難見到有中成藥的藥理作用或作用機制說明，同時由于中成藥本身成分較復雜，多種聯合使用時其藥物成分和藥物之間的相互作用更復雜，不良反應亦隨之增加．為明確藥物相互作用之間的機制，減少不良反應的發生率，多種中成藥聯合使用進行藥理實驗對臨床具有指導意義，其臨床試驗具有明確的可行性．

1 中成藥使用中存在的問題

1．1 中成藥沒有在說明書中講解其藥理作用 一般認為中成藥的作用機制是多靶點、多途徑、網絡化的整體過程，單個功能的研究方法很難解析其作用機制，故通過高通量分析技術系統地闡明中藥復方的作用是十分迫切和必要［1］．

1．2 說明書缺乏對藥物不良反應的說明 目前不良反應報道的例數日趨增多，李麗香［2］通過對122種常用中藥飲片研究發現常見的不良反應多達 100多種．

1．3 藥物的有效時期缺乏統一的規范 有些中成藥的有效期是用手工加注或暫定，缺乏可信度．

1．4 中成藥的不良反應

1．4．1 消化系統反應 口服中藥制劑最常見的不良反應是消化道反應，主要表現為惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、便血，嚴重者導致肝功能異常、肝損害等，如復方青黛丸致便血，壯骨關節丸致肝損害．

1．4．2 肝腎功能損傷 有些藥物會影響患者肝腎功能，出現尿急、尿頻、少尿及雙腎功能嚴重損害，病情嚴重者會出現急性腎功能衰竭．有報道［3］稱無肝炎病史的患者在使用壯骨關節丸、消銀片、雷公藤制劑、復方青黛膠囊等中成藥后，可導致患者出現藥源性肝炎．此外，清開靈注射液、蝮蛇抗栓酶注射液、藻酸雙酯鈉注射液也會損傷肝腎功能［4］．

1．4．3 變態反應 臨床上最常見、發病率最高的不良反應就是變態反應．其臨床表現多樣，最常見的是發熱、過敏性藥疹或蕁麻疹樣皮炎等皮膚過敏表現，輕重不一，嚴重者呈全身性，輕者僅見于局部，患者皮膚黏膜相繼出現高出表皮、大小不等的鮮紅色斑丘疹，疹面皮膚潮紅、瘙癢，壓之可褪色，嚴重者會發生過敏性紫癜或過敏性休克［5－6］．

1．4．4 心血管系統反應 主要表現為出血、血小板減少、過敏性紫癜等．有研究發現穿琥寧注射液可導致血小板下降，雷公藤多苷片可引起粒細胞減少，銀杏葉片會導致虹膜出血，六神丸、藻酸雙酯鈉注射液會引起過敏性紫癜．尤其是多種中成藥聯合應用時，對其藥性缺乏了解，可能會進一步加重不良反應．

2 中成藥產生不良反應的原因

2．1 藥物因素 首先，有些藥物的有效成分本身具有毒性，例如雷公藤甙、生半夏、烏頭堿、木通等，長期服用或劑量過大會出現不良反應．其次，由于中藥材受到藥材產地、季節、土質等因素的影響，其質量參差不齊，臨床療效也不盡相同．個別藥商為追求利益的最大化，以次充好，以假亂真，不僅影響藥物的質量問題，同時對患者的生命健康造成危害．再者，中成藥制劑的炮制應嚴格按照規范操作，如果操作不當，不僅會降低藥物的臨床療效，甚至會增加藥物的毒性，增加了不良反應的發生率．最后，多種藥物聯合使用時應當嚴格遵守多種中成藥聯合使用的原則，如違反“十八反”或配伍不當不僅導致藥性發生改變，甚至會導致嚴重的不良反應．

2．2 患者因素 首先，由于患者存在年齡、性別、體質等方面的差異，同時機體對藥物的敏感性和耐受性也不同，而中成藥成分較復雜，富含蛋白質和雜質，過敏體質的患者容易出現過敏反應．其次，部分患者受傳統觀念的影響，認為中藥無毒害，對配伍禁忌不熟悉的情況下擅自用藥，導致中成藥的濫用，同時對自身健康也造成危害．

3 多種中成藥聯合用藥的基本原則

多種中成藥聯合用藥有以下基本原則：①明確患者病情，確定單獨一種中成藥不能滿足證候需要時，需要聯合應用多種中成藥；②多種中成藥必須聯合應用時，應遵守藥效互補原則及增效減毒原則，功能相同或基本相同的中成藥不能疊加使用；③盡量避免使用藥性劇烈或含毒性成分的藥物；④聯合用藥時，避免違反中成藥的各藥味、各成分間的配伍禁忌；⑤對于某些病證可采用中成藥內服與外用聯合用藥．

4 臨床試驗

臨床試驗是通過病人或健康志愿者進行藥物的系統性研究，以證實或揭示試驗藥物的藥理作用、作用機制、不良反應，進而確定試驗藥物的療效與安全性．目前在我國對中成藥基本很少有臨床試驗，但是面對目前不良反應的增多，有必要進行中成藥的臨床試驗，尤其是多種藥物聯合使用時，由于藥物的成分復雜，藥理機制不明確，更易發生不良反應．例如冠心病在中醫學中歸屬于胸痹類，依據中醫辨證施治，可以采用不同的中成藥治療：①對增加冠狀動脈血流量，而緩解心前區疼痛及胸悶、憋氣等胸痹急性發作癥，要達到迅速奏效的治療作用，就選用具有芳香開竅、理氣止痛的蘇合香丸，1丸／次，早晚各服1次；②若為緩解冠心病的心絞痛，減輕胸悶、憋氣、心前區疼痛癥狀，則選用活血、理氣、止痛中成藥速效救心丸；③若單純用于治療心絞痛、胸憋、胸悶、心前區疼痛，則服用由蘇合香湯劑加減制成的冠心蘇合丸；④中醫辨證論治后，以疏調氣機、活血舒脈、活血化瘀，通脈止痛為主時則選用益心舒膠囊，可起到92．5%的臨床療效［7］．可以考慮這四種中成藥聯合進行臨床試驗，也就是以冠心病為病癥招募志愿者，嚴格按照中醫辨證論治的思路來進行治療，不同的證狀的患者投以不同的中成藥，然后進行有效率不良反應等各種數據的統計．

4．1 臨床實驗的必要性 首先，通過臨床試驗能夠發現藥物的不良反應，特別是在多藥聯合使用時，以提高藥物的安全性．在中藥發展國際化的趨勢下，要從競爭中脫穎而出，就必須進行臨床試驗，通過臨床試驗起到增強競爭力，達到使用中成藥的功效，同時減少不良反應．如通過中醫學辯證治療對于不同胃脘疼癥狀及病因病機，可以辯證分別施治：①香砂平胃顆粒具有健脾、燥濕之效，胃脘脹痛、慢性胃炎、腸功能紊亂患者可服用，脾胃虛弱者則需慎用，尤其是孕婦、老弱陰虛者不宜用；②養胃舒膠囊具有滋陰養胃、舒肝和胃功效，用于慢性胃炎、胃脘灼熱可以考慮這兩種中成藥聯合進行臨床試驗，也就是以胃脘疼癥狀為病癥招募志愿者，嚴格按照中醫辨證論治的思路來進行治療，不同癥狀的患者投以不同的中成藥，然后進行有效率、不良反應等各種數據的統計．

4．2 臨床試驗的過程 目前我國已實施《藥物臨床試驗質量管理規范》［8］，有力促進了我國中藥臨床試驗的發展，結合臨床試驗數據電子化管理更進一步地提高了中藥臨床試驗水平．“九五”期間，國家科技部通過“1035”工程已立項建立了十多個國家新藥臨床試驗研究中心［8］，為中成藥的臨床試驗打下了基礎．中藥臨床研究文獻的質量評價發現，隨機、對照和盲法應用不夠嚴格、規范，對偏倚控制缺少有效措施等是目前臨床試驗研究存在的主要問題［9］，而電子化數據管理對臨床試驗的監管，有效地避免了試驗中的人為偏差，確保實驗結果的準確性，為中成藥臨床試驗提供了高質量的實驗報告．其過程分為四個階段：①Ⅰ期臨床試驗：也稱為臨床藥理和毒理作用試驗期，是根據提前設計的藥物劑量，從安全劑量開始，逐漸增加劑量，觀察人體對藥物的耐受程度，通常情況下需要試驗總體20～50例，多為健康的志愿者參與，進行多次試驗，以確定Ⅱ期臨床試驗需要的劑量和程序．②Ⅱ期臨床試驗：是初步探索臨床治療效果，通過選擇有適應癥的試驗總體，主要目的是研究藥物的治療效果和不良反應，為Ⅲ期臨床試驗確定初步的臨床適應證和治療方案．③Ⅲ期臨床試驗：將通過Ⅱ期臨床試驗的藥物與安慰劑進行對照研究，全面評價藥物的療效和安全性，這一過程將決定著藥物能否上市．④Ⅳ期臨床試驗：藥物上市后，通過大量的調查以統計藥物的不良反應和其發生率，對于不良反應嚴重而且發生率較高的藥物，應將其召回或退市．相反，對于一些中成藥聯合西藥則會增加其臨床療效，有學者研究選用復方丹參滴丸聯合甲鈷胺（觀察組）與單獨選用甲鈷胺（對照組）治療糖尿病周圍神經病變，比較了兩組治療后的臨床療效．結果顯示，觀察組總有效率達93．18%，對照組總有效率達81．82%，兩組間有顯著性差異（P＜0．01）．兩組臨床療效比較，見表 1［11］．

表1 觀察組與對照組療效對比分析 （n＝44）

綜合上述，中成藥的臨床試驗盡管時間偏長、中間環節多、工作量大，但是，目前我國已具有的實驗基地和電子化管理臨床試驗數據使得多種中成藥聯合進行臨床試驗具有可行性．

［1］趙廣榮，向志軍，元英進，等．中藥現代化研究的生物技術［J］．中草藥，2004，35（5）：481－484．

［2］李麗香．應重視中藥的不良反應［J］．中草藥，2004，35（9）：i012－i013．

［3］郭麗珠．中成藥致肝損害76例臨床分析［J］．中國中醫藥信息雜志，2001，8（6）：88－89．

［4］方 壘，鄒慧龍，徐璐敏．中成藥合理應用及存在的問題［J］．海峽藥學，2010（2）：125－127．

［5］賈傳春，王秀娟．雙黃連注射劑不良反應的分析［J］．中國中醫藥信息雜志，2000，7（1）：73－73．

［6］劉宗昌，王德才．刺五加注射液的不良反應［J］．中國中醫藥信息雜志，2002，9（1）：68．

［7］周照麗，李 芮，張月輝，等．益心舒膠囊消退動脈硬化斑塊的實驗研究［J］．中西醫結合心腦血管病雜志，2009，7（10）：1200．

［8］國家食品藥品監督管理局．藥物臨床試驗質量管理規范［S］．2003．

［9］梁偉雄，溫澤淮，王 奇，等．中藥臨床試驗數據電子化管理的建設與展望［J］．中藥新藥與臨床藥理，2006，17（3）：233－236．

［10］黃宗文，于迎春．《江蘇中醫》隨機對照臨床治療試驗文獻評價 －1980－1998手檢分析［J］．華西醫學，2001，16（3）：257－258．

［11］楊廷強，朱 瑾，李秀鈞．大劑量甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變療效觀察［J］．華西醫學，2007，22（1）：131－132．

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A

2095-6894（2015）02-164-03

2014-12-18；接受日期：2015-01-06

孫 琳．本科．研究方向：中成藥．Tel：0376-6268250 E-mail：120546145＠qq．com