消化系統(tǒng)惡性腫瘤多中心標本庫的建立及管理

【作者】沈思，沈君煒，朱樑，吳超群，李東良，余宏宇，邱媛媛，周薏，姚定康

1 第二軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院，上海市，200003

2 復旦大學生命科學學院，上海市，200433

3 南京軍區(qū)福州總醫(yī)院，福州市，350000

4 上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海市，200082

消化系統(tǒng)惡性腫瘤多中心標本庫的建立及管理

【作者】沈思1，沈君煒1，朱樑1，吳超群2，李東良3，余宏宇1，邱媛媛1，周薏4，姚定康1

1 第二軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院，上海市，200003

2 復旦大學生命科學學院，上海市，200433

3 南京軍區(qū)福州總醫(yī)院，福州市，350000

4 上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海市，200082

為探討建立及管理消化道惡性腫瘤多中心標本庫的有效策略，該文設計了多中心標本庫管理系統(tǒng)并制定標準化操作流程(SOPs)。牽頭全國十家醫(yī)院合作收集標本。建庫半年收集消化道惡性腫瘤患者標本共695份。標本臨床資料全面完整，統(tǒng)一編號，分類管理。以標本庫為基礎進行了臨床及分子生物學研究，取得了一定成果，為多地區(qū)、多種類消化系統(tǒng)惡性腫瘤的研究提供了平臺。

消化系統(tǒng)惡性腫瘤；多中心；標本庫

0　引言

消化系統(tǒng)惡性腫瘤占全世界惡性腫瘤的50%以上，是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]。其中以胃癌、大腸癌、肝癌為最常見。胃癌在全世界癌癥相關(guān)疾病的病因中排名第三，雖然近年來發(fā)病率有所下降，但患者的結(jié)局仍令人擔憂[2]。我國結(jié)直腸癌的年發(fā)病率正以4.2%的年增長率飆升，逐漸接近歐美發(fā)達國家水平[3]。肝癌在全世界最常見的癌癥中排名第五，每年的發(fā)病人數(shù)與死亡人數(shù)幾乎相等，是惡性腫瘤導致死亡的主要病因[4]。因此對消化道惡性腫瘤的早期診斷及治療的研究迫在眉睫。Bryant J等[5]對門診224名腫瘤患者進行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，84%的患者愿意將腫瘤組織捐贈給生物標本庫，其中92%同意將標本冷凍保存以供實驗。Caixeir° NJ等[6]對95名衛(wèi)生從業(yè)人員進行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，56%的從業(yè)者支持組建腫瘤標本庫并自愿參加標本募捐工作，其中85%對標本庫在未來癌癥診斷及治療研究中的重要性深表贊同。隨著基因芯片技術(shù)、蛋白質(zhì)譜技術(shù)、二代測序技術(shù)等新技術(shù)的發(fā)展，越來越多的腫瘤標記物被發(fā)現(xiàn)并應用于腫瘤早期診斷。因此構(gòu)建一個以消化系惡性腫瘤標本為基礎的研究平臺，建立大數(shù)據(jù)綜合性標本庫對臨床研究、靶向藥物開發(fā)、分子生物學研究及統(tǒng)計學分析都有著重大意義。本文將探討如何建立消化系統(tǒng)惡性腫瘤多中心標本庫，并進行信息化管理。

1　材料和方法

1.1材料

1.1.1標本來源

本標本庫為多中心標本庫，以上海長征醫(yī)院為主中心，以上海長海醫(yī)院、上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院、上海東方醫(yī)院、上海市閘北區(qū)中心醫(yī)院、上海市普陀區(qū)利群醫(yī)院、南京軍區(qū)福州總醫(yī)院、解放軍總院第一附屬醫(yī)院、解放軍第八十九醫(yī)院、南昌大學附屬新余市人民醫(yī)院為分中心，各醫(yī)院同時開展標本的采集和整理工作，并最終匯總至主中心進行保存，以備試驗。本標本庫中的血標本、尿標本、糞標本取自住院病人及健康體檢的正常人，組織標本取自外科手術(shù)后病理學診斷明確的癌組織、癌旁組織和同例臨近部位的正常組織。

1.1.2主要設備與試劑

主中心與各分中心采用的主要設備型號相同，試劑來源一致：海爾-80℃深低溫冰箱（DW-86L626）；液氮儲存罐（CBS）；標本運輸箱（FYL-BW-11L）；高速臺式冷凍型離心機(1730R)；高速離心機（F-33D-110V）；紫外分光光度儀(Therm° Scientific Nan°Dr°p 2000)；光學顯微鏡(Olympus SZX7—1013)；制冰機（AF100AS)；超凈臺（SW-CJ-1FDA）；Triz°l試劑盒、逆轉(zhuǎn)錄試劑盒、PCR試劑盒等均購自TAKARA公司；DEPC水購自上海威奧生物技術(shù)有限公司；氯仿、異丙醇購自南通普艾特化工有限公司。

1.1.3患者知情同意書

留取標本前均經(jīng)過健康體檢志愿者、患者本人或家屬同意，并簽署知情同意書。在不損害標本提供者利益和隱私的前提下進行標本的收集工作。本標本庫的全部標本及標本提供者的臨床資料均只用于醫(yī)學科研，并保證合理合法。

1.2方法

1.2.1標本庫專業(yè)人員的培訓

標本庫的管理方式是在統(tǒng)一病例入選標準、標本的收集和處理程序的前提下，主中心總體控制，各分中心各自管理。每個分中心委派具體負責人，管理日常標本收集整理、臨床資料登記、數(shù)據(jù)上傳至主中心等具體事務。參與者包括各醫(yī)院消化科、普外科等本課題組內(nèi)人員，每個分中心5～10人，均為臨床醫(yī)學本科以上學歷，并進行了標本收集及臨床資料收集隨訪等相關(guān)業(yè)務的培訓，在專業(yè)技術(shù)人員的指導下通過上崗考核后方可納入[7]。

1.2.2數(shù)據(jù)庫的建立與信息化管理

標本信息化管理采用我課題組自行設計的數(shù)據(jù)管理軟件，以Wind°ws XP為系統(tǒng)運行平臺，輸入賬號、密碼可登陸系統(tǒng)，完成數(shù)據(jù)的導入、導出、查詢及簡單的統(tǒng)計分析。根據(jù)課題組情況，該軟件設置了3種登記表：標本信息登記表、標本出庫登記表、標本運輸?shù)怯洷怼＼浖哂猩蟼鲌D片功能，可將影像學檢查電子圖像、輔助檢查化驗單照片、手術(shù)大體標本及病檢轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的照片通過互聯(lián)網(wǎng)在軟件平臺實時發(fā)送給主中心。各分中心之間無法共享數(shù)據(jù)，不同級別的用戶只能在自己的使用權(quán)限下進行操作。通過對659份標本信息的錄入和上傳，驗證了該軟件擁有完善的數(shù)據(jù)錄入、查詢界面，這種簡單便捷的管理手段可操作性較強，有效提高了標本信息管理的準確性。

標本庫標本的留取、處理、存放、出庫、入庫等由專人負責管理。①標本入庫前需填寫標本信息登記表，其內(nèi)容包括：標本提供者性別、年齡、標本來源（手術(shù)室、住院部、門診、體檢中心等），如為住院病人需登記住院號、床號；臨床診斷；輔助檢查結(jié)果；標本類型（正常、癌、癌旁、腺瘤、息肉等）；標本性質(zhì)（原發(fā)、復發(fā)、轉(zhuǎn)移等）；腫瘤標本分期；分化程度；治療過程；標本種類（血、尿、糞、組織）；采集時間（標本離體時間）；低溫時間（放入深低溫冰箱保存時間）；標本編號；位置登記號；流水號；手術(shù)醫(yī)生；采集員；記錄員。②標本資源必須用于課題組的相關(guān)研究，物盡其用，減少不必要的浪費。使用者應為課題組成員，需嚴格遵守管理規(guī)范，提交申請書，寫明需要的標本類別，數(shù)量，研究方法等，由管理員和主中心負責人簽字同意方可取出，申請書由主中心負責人統(tǒng)一保管，并且在出庫登記表中登記對應編號的標本的出庫日期，出庫數(shù)量，使用者。標本出庫時盡量減少冰箱打開的時間及次數(shù)，防止標本凍融，已出庫的標本不得重復入庫使用。

1.2.3血標本的留取

住院患者要求盡量3 d內(nèi)清淡飲食，盡量空腹采血，一般在晨起早餐前采血。抽取全血5 mL，顛倒混勻，為防止溶血，置于5 mL EDTA-K2真空抗凝采血管內(nèi)保存；血樣抽取后盡快送至實驗室，若不能及時送出需將其儲存于4°C冰箱，且時間絕不能超過2 h[8]。以3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min[9]，離心后檢查全血分為三層，上層淡黃色液體為血漿，中層為富含血小板的白膜層，下層為紅細胞；檢查無溶血后，小心吸取上層血漿，避免污染；吸取血漿分裝至1.5 mL eppend°rf管內(nèi)，每管200 mL；每5 mL血液可留取6～8管，并在管蓋和管壁標記標本登記號。將分離出的血漿盡快保存[10]。

1.2.4尿標本的留取

保證所有標本提供者在樣品采集之前1周未服用抗生素藥物，留取晨起清潔中段尿。尿液用一次性帶蓋尿液試管采集，上有標本登記號，收集尿液量約30～50 mL，對于尿量的收集，原則是越多越好，以便于下一步提取足量的RNA，目前我們采用50 mL離心管取尿液，將裝好尿液的離心管放入干燥、清潔的有蓋容器內(nèi)帶到醫(yī)院，注意此過程不需冷藏運輸，盡快保存。

1.2.5糞標本的留取

(1) 清腸導瀉收集法

醫(yī)生可在腸鏡檢查者預約腸鏡時發(fā)放帶蓋常規(guī)大便標本盒，患者在腸鏡檢查當天口服瀉藥后腹瀉，囑患者收集腹瀉腸液10～15 mL，放入干燥、清潔、無吸水性的50 mL糞便盒或15 mL離心管帶到醫(yī)院，盒上有標本登記號，盡快保存。

(2) 常規(guī)糞便收集法

所有標本提供者在樣品采集之前1周未服用抗生素藥物，糞便留取前一天盡可能素食，糞便用一次性帶蓋糞便盒采集，盒上有標本登記號，留取自然排泄糞便，收集糞便量約10g(約拇指頭大小)，放入干燥、清潔、無吸水性的50 mL糞便盒內(nèi)帶到醫(yī)院，盡快保存。

1.2.6組織標本的留取

在腫瘤離體1 h內(nèi)留取組織[11]，分別取癌組織，癌旁組織（距癌腫邊緣2 cm至5 cm范圍內(nèi)），正常組織（距癌腫邊緣5 cm以上范圍內(nèi)）[12]。手法如下：用止血鉗夾取至腸壁黏膜或黏膜下層（注意：組織不宜夾取過多，不可取到肌層），以手術(shù)刀片或剪刀快速切取0.5 mm×0.5 mm（黃豆粒大小）組織塊，標本上附著的軟組織如脂肪等，如屬非病變成分，則應盡量剝?nèi)セ蚯谐岳_留取組織。將組織塊分別放于相對應的凍存管中，標本最好懸浮于固定液之中，漂浮于固定液之上或沉于固定用器之底部，都不利于固定液對標本的滲入。留取的過程中需注意，任何固定液對人體都有損害作用，因此固定液的容器必須密閉，以防揮發(fā)損傷器官和眼睛，忌用手與固定劑直接接觸，以免損傷皮膚。眾多研究發(fā)現(xiàn)為減少熱缺血時間，組織標本從離體到凍存不得超過30 min[12-15]。將有標本登記號的凍存管按照存放標準放置保存。

1.2.7標本的運輸

多中心標本的運輸分為同城標本運輸和異地標本運輸。同城標本由專人用裝有冰塊或冰袋的標本運輸箱在規(guī)定時間內(nèi)將其送至實驗室，填寫標本入庫登記表，技術(shù)人員將標本處理后保存于-80°C冰箱。異地標本采用冷鏈運輸方式，負責人聯(lián)系冷鏈物流公司，確認標本運輸儲存溫度，目前國內(nèi)冷機制冷可達最低溫度為-22°C。計劃每批次標本的數(shù)量，選擇合適的包裝耗材。各異地分中心在啟動前，出具相關(guān)證明文件給物流公司，在各地機場提前備案。物流公司提供整個項目的運輸計劃書，課題組開會通過后簽訂相關(guān)運輸合同。標本在分中心收集好后，由專人負責郵寄并填寫標本運輸?shù)怯洷恚瑢懨鳂吮緮?shù)量、運輸時間、包裝方式、快遞單號，以便主中心負責人跟蹤?quán)]件，監(jiān)督運輸造成的標本質(zhì)量問題并記錄反饋[16]。

2　結(jié)果

2.1建立規(guī)范化的標本收集流程

建立標本庫前期，課題組成員開會研究，制定了標準化操作流程SOPs（Standard Operati°n Pr°cedures），包括標本收集、處理、運輸、保存和信息反饋等相關(guān)技術(shù)的建立，如圖1。經(jīng)過主中心及兩個分中心兩周內(nèi)近30例標本的試運行驗證，確定了該方案的可行性，并修改完善了各項技術(shù)，強調(diào)了收集標本中易犯錯誤及需注意的細節(jié)，使標本收集工作更加標準化、規(guī)范化。

圖1　規(guī)范化標本庫建設流程圖Fig.1 Fl°w chart °f standardized specimen library c°nstructi°n

2.2標本收集情況

本標本庫自2015年3月開始收集標本的工作，建庫半年收集了消化道惡性腫瘤患者的標本695份，其中組織標本199份，血漿標本259份，尿液標本132份，糞便標本105份。同一患者收取的標本種類根據(jù)臨床工作的具體情況而定，而非四種標本全部收取。標本提供者中胃癌患者125例，肝癌患者6例，健康體檢志愿者37例，大腸癌患者150例，其中早癌組5例，晚癌組145例，由于部分大腸息肉有惡變傾向，甚至與早癌界限不清，我們還收集了79例大腸息肉患者的標本。

2.3標本質(zhì)量監(jiān)控

在收集標本的過程中，不斷總結(jié)經(jīng)驗，每半年完成階段性記錄，對所取標本的質(zhì)量進行檢驗和記錄，并根據(jù)檢驗結(jié)果對標本留取、運輸、處理和儲存的方法及條件給予合理調(diào)整。2015年9月末，課題組隨機抽取6份標本，進行總RNA鑒定，紫外分光光度計讀取OD260/OD280的比值均在1.8～2.0之間，說明所得RNA濃度較高。1%瓊脂糖凝膠電泳結(jié)果如圖2，第1列為RNA marker，2～7列為標本RNA，第8列為空白對照，每個標本均有三個RNA 條帶，從上到下分別是28S，18S以及5S。表明RNA保存比較完整，能夠滿足后續(xù)試驗要求[17]。

圖2　6例總RNA標本的瓊脂糖凝膠電泳Fig.2 Agar°se gel electr°ph°resis °f 6 cases °f t°tal RNA was analyzed

2.4本標本庫的優(yōu)勢及創(chuàng)新點

根據(jù)收集的標本數(shù)據(jù)，經(jīng)統(tǒng)計分析得到如下結(jié)果：胃癌患者中男性患者77例，約占61.6%，女性患者48例，約占38.4%，男性明顯高于女性。大腸癌及大腸息肉患者中對比各組患者性別統(tǒng)計數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，三組患者女性人數(shù)均略高于男性，如圖3。胃癌患者年齡分布如圖4，可見胃癌患者年齡在51歲～60歲區(qū)間人數(shù)最多，大腸癌患者年齡分布如圖5，可見大腸癌患者年齡在61～70歲區(qū)間人數(shù)最多。以上結(jié)果均具有統(tǒng)計學意義。

本標本庫的優(yōu)勢為：①標本庫為多中心標本庫，可以在短時間內(nèi)或試驗進行的同時迅速收集大量標本，提高了研究的效率，達到事半功倍的效果。而且標本來源廣，避免了在同一家醫(yī)院或同一地區(qū)的醫(yī)院收集標本所造成的局限性，使研究結(jié)果具有更廣泛的意義，可信度較大；②標本取自全國不同的省市，具有地域性的特點，可單獨研究某一地區(qū)的腫瘤患者的發(fā)病、診治及預后的情況；③全部標本除記錄標本位置登記號，流水號外，還對應登記國際疾病分類標準編碼[ICD-10]，與國際接軌，便于同國外標本庫進行合作研究[18]；④本標本庫正在逐漸開展家族遺傳病例的收集，目前已收集家族遺傳性結(jié)腸息肉的組織及血液標本，共8例，標本全部為來自同一家族的患者，且均為直系親屬。

圖3　大腸癌及息肉患者性別分布Fig.3 Sex distributi°n in patients with c°l°n cancer and p°lyps

圖4　胃癌患者年齡分布Fig.4 Age distributi°n °f gastric cancer patients

圖5　大腸癌患者年齡分布Fig.5 Age distributi°n °f c°l°n cancer patients

3　討論

近年來，隨著基因芯片技術(shù)、蛋白質(zhì)譜技術(shù)、二代測序技術(shù)等新技術(shù)的發(fā)展，臨床試驗和分子生物學試驗都進入了大數(shù)據(jù)時代，研究對象從動物和細胞株逐漸轉(zhuǎn)向人體本身，對惡性腫瘤的研究也逐漸從臨床研究進展到對腫瘤相關(guān)基因和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能的探索，因此國際上正規(guī)的惡性腫瘤的標本庫相繼涌現(xiàn)，美國組織庫協(xié)會AATB(American Ass°ciati°n °f Tissue Banks)于1984年制定了第一部組織標本庫的權(quán)威性標準[19]；1987年，美國國立衛(wèi)生院建立人類組織協(xié)作網(wǎng)CHTN(C°°perative Human Tissue Netw°rk)，收集組織標本20萬份以上[20]；1993年，美國MD Anders°n癌癥中心建立世界上最早的專業(yè)腫瘤標本庫[21,22]；同年歐洲組織庫協(xié)會EATB(Eur°pean Ass°ciati°n °f Tissue Banks)成立，并制定EATB標準[23]；2003年，英國建立國家腫瘤組織庫[24]；同年，歐洲癌癥機構(gòu)組織OECI(Organizati°n °f Eur°pean Cancer Institutes)建立歐洲人類冰凍腫瘤組織標本庫Tubafr°st(Eur°pean Human Tum°r Fr°zen Tissue Bank)[25]。近年來，我國多家醫(yī)療機構(gòu)也建立了腫瘤標本庫，其中河南腫瘤醫(yī)院與天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院分別與挪威和美國合作，使我國腫瘤標本庫的建設逐漸標準化、國際化。

我課題組吸收學習了國內(nèi)外先進的建庫及管理技術(shù)并根據(jù)課題組實際情況設計了信息化自主管理系統(tǒng)，與全國十家醫(yī)院合作構(gòu)建消化系統(tǒng)惡性腫瘤標本庫，合作對象中，八家為三甲醫(yī)院，技術(shù)力量雄厚，醫(yī)療服務覆蓋中國東部及北部大部分地區(qū)，有能力提供數(shù)量多、質(zhì)量高的標本，是標本庫順利開展的有力保障。標本庫自建庫以來收集標本共695份，臨床資料完整。留取標本前均經(jīng)過健康體檢志愿者、患者本人或家屬同意，并簽署知情同意書。標本的留取、運輸、處理、保存都由專人負責，所有人員均經(jīng)過專業(yè)技術(shù)培訓并通過任職上崗考核，責任明確，便于管理。課題組核心成員開會討論制定標準化操作流程SOPs，并分發(fā)各分中心負責人。標本出庫、入庫以及登記表的填寫由負責人監(jiān)督完成。各分中心均配備-80℃深低溫冰箱，收取的標本暫時存放于此，完成一階段收集工作后由專人統(tǒng)一經(jīng)過冷鏈運輸郵寄至上海長征醫(yī)院主中心。同時將患者和健康體檢者的臨床信息通過數(shù)據(jù)管理軟件傳送給主中心負責人。每半年隨機抽取5～10例標本進行提取RNA鑒定標本質(zhì)量，并結(jié)合標本應用于科研實驗的情況進行分析，發(fā)現(xiàn)影響標本質(zhì)量的原因，不斷反饋，修正標本收取流程中各環(huán)節(jié)的問題[26]。

目前，標本庫的建立和管理雖然處在初級階段，但運行順利，各項程序基本步入正軌，所收標本已應用于課題組的科研工作，并取得了一定成果。下一步工作重點是擴大標本庫，今年9月開始開展肝癌標本的收集工作，并將食管癌、膽囊癌、胰腺癌等列入標本庫收集對象。我課題組將不斷努力，充分保護，合理利用標本，將臨床與基礎相結(jié)合，實現(xiàn)信息和資源共享，為科研提供平臺，早日攻克消化系統(tǒng)惡性腫瘤這一難題。

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Establishment and Management of Multicentral Collection Biosample Banks of Malignant Tumors from Digestive System

【 Writers 】SHEN Si1, SHEN Junwei1, ZHU Liang1, WU Chaoqun2, LI Dongliang3, YU Hongyu1, QIU Yuanyuan4, ZHOU Yi1,
YAO Dingkang1
1 Chang Zheng Hospital Affiliated to the Second Military Medical University, Shanghai, 200003
2 School of Life Sciences, Fudan University, Shanghai, 200433
3 Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Command, Fuzhou, 350000
4 Hospital of Traditional Chinese and Western Medicine of Shanghai, Shanghai, 200082

【 Abstract 】To establish and manage of multicentral collection bio-sample banks of malignant tumors from digestive system, the paper designed a multicentral management system, established the standard operation procedures (SOPs) and leaded ten hospitals nationwide to collect tumor samples. The biobank has been established for half a year, and has collected 695 samples from patients with digestive system malignant tumor. The clinical data is full and complete, labeled in a unified way and classified to be managed. The clinical and molecular biology researches were based on the biobank, and obtained achievements. The biobank provides a research platform for malignant tumor of digestive system from different regions and of different types.

the digestive system malignant tumor, multicenter, biobank

R735

A

10.3969/j.issn.1671-7104.2015.06.006

1671-7104(2015)06-0410-05

2015-10-08

上海市科委科技支撐項目（12142200900）；國家自然科學基金資助項目（11472300）

沈思，E-mail: 896821168@qq.c°m

朱樑，教授，主任醫(yī)師，E-mail: zhuliangcz@126.c°m