克羅米芬抵抗的PCOS患者經二甲雙胍治療后基礎激素水平的變化及對促排卵的影響

馬兆文，王磊山東省棗莊市婦幼保健院生殖醫學中心，山東棗莊 277100

克羅米芬抵抗的PCOS患者經二甲雙胍治療后基礎激素水平的變化及對促排卵的影響

馬兆文，王磊
山東省棗莊市婦幼保健院生殖醫學中心，山東棗莊 277100

目的 探討克羅米芬抵抗的PCOS（多囊卵巢綜合癥）患者經二甲雙胍聯合克羅米芬治療后，排卵組和無排卵組基礎激素水平的變化差異。方法 回顧性分析該院2009年3月—2014年6月IUI治療過程中PCOS患者，從中篩選克羅米芬抵抗的PCOS患者（經克羅米芬治療3周期無排卵）。經二甲雙胍治療3個月后，進入IUI（人工授精）治療周期，檢測患者本周期月經第3天血清中E2、LH、FSH、T含量，同時給予克羅米芬促排卵，監測本治療周期排卵情況。根據排卵情況分為排卵組和無排卵組。分別比較排卵組和無排卵組血清中E2、LH、FSH、T、E2/T變化差異。結果 克羅米芬抵抗的PCOS患者在二甲雙胍治療前，排卵組和無排卵組E2、LH、FSH、LH/FSH、T、E2/T沒有差異（P>0.05），經二甲雙胍治療3個月經周期后，排卵組與無排卵組E2、LH、FSH、LH/FSH、T沒有差異（P>0.05）但排卵組E2/T比值高于無排卵組，兩者之間差異具有統計學意義（P<0.05）。結論 克羅米芬抵抗的PCOS患者經二甲雙胍治療后，E2/T比值較高的患者可能更適合進一步采用克羅米芬促排卵。

多囊卵巢綜合癥；克羅米芬抵抗；二甲雙胍；基礎激素水平

目前克羅米芬仍然是PCOS患者誘導排卵的首選藥物，它花費低廉、口服方便、容易監測卵巢的反應，病人樂于接受，臨床上大量數據也證明了其安全性。經過6～9周期的治療其累積妊娠率可達到70%～75%[1]。然而卻有20%～30%的PCOS患者因克羅米芬抵抗而排卵失敗[2]。二甲雙胍作為一種胰島素增敏劑廣泛用于2型糖尿病的治療。但是近十幾年研究表明，二甲雙胍可誘導非肥胖型PCOS婦女排卵。尤其對于克羅米芬抵抗的PCOS患者，二甲雙胍單獨或聯合克羅米芬促排卵是進一步治療的有效選擇。本研究主要探討我們中心IUI（人工授精）周期中，克羅米芬抵抗的婦女經二甲雙胍治療后排卵組和無排卵組基礎激素水平的變化，從而對是否采用克羅米芬治療提供指導作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

整群選取2009年3月—2014年6月該院IUI治療過程中克羅米芬抵抗的83例PCOS患者，經二甲雙胍治療3個月經周期后（200mg/d，連用3個月），行克羅米芬促排卵(月經2～5d，口服克羅米芬150mg/d，連用7 d)。所有患者均于促排卵月經周期第11天開始行陰道超聲檢查卵泡生長情況。待卵泡直徑≥18 mm時，然后肌肉注射人絨毛膜促性腺激素(hCG)1萬IU。HCG 36 h行IUI，同時B超檢測優勢卵泡消失或縮小，形狀改變，壁皺縮或卵泡內出現不規則回聲，基礎體溫升高為排卵，及認為排卵，及排卵組，如注射96 h后B超監測卵泡繼續增大。內部回聲增粗，診斷為沒排卵，及無排卵組。排卵組34例平均年齡為（25.4±5.4）歲，BMI(體重指數)為（28.0±2.1），無排卵組39平均年齡（25.6±6.2）歲，BMI指數為（28.2±2.4），有10例放棄治療，兩組之間年齡、BMI指數沒有統計學差別。PCOS的診斷標準參照2003年歐洲/美國生殖醫學會鹿特丹工作組修訂的診斷標準III，排除已知患有甲狀腺、腎上腺等內分泌系統疾病或合并心血管、肝腎功能不全、惡性腫瘤等內科疾病。

[作者簡介]馬兆文（1971.4-），男，山東棗莊人，研究生，主管技師，主要從事生殖醫學工作。

1.2 基礎激素水平的測定

采用美國BECKMAN公司生產的全自動電化學發光免疫分析儀及其相應配套試劑盒，檢測患者血清中E2、PRL、LH、FSH、T含量。嚴格按照操作規程操作。

1.3 統計方法

應用SPSS 13.0統計軟件進行數據分析。計量資料采用獨立樣本t檢驗進行統計學分析。P<0.05為差異有統計學意義

2 結果

2.1 克羅米芬抵抗的PCOS患者經二甲雙胍治療前排卵組和無排卵組臨床資料比較

克羅米芬抵抗的PCOS患者經二甲雙胍治療前排卵組和無排卵組、FSH、T、E2/T、LH、LH/FSH差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 排卵組和無排卵組二甲雙胍治療前基礎激素水平的比較（?±s）

2.2 克羅米芬抵抗的PCOS患者經二甲雙胍治療后排卵組和無排卵組基礎激素水平比較

克羅米芬抵抗的PCOS患者經二甲雙胍治療后，兩組之間E2、FSH、LH、T、LH/FSH比較差異無統計學意義（P>0.05），但排卵組E2/T高于無排卵組，兩者之間相比差異具有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 排卵組和無排卵組經二甲雙胍治療后基礎激素水平的比較（x±s）

3 討論

PCOS是一種常見的神經內分泌疾病，常伴有胰島素抵抗或代償性高胰島素血癥，在不孕癥患者中占15%～20%[3]，排卵障礙或無排卵是PCOS不孕的主要原因，盡管PCOS病因不明，目前認為其體內高胰島素增加了卵巢雄激素的生物合成，降低了肝臟性激素結合球蛋白的合成，從而導致游離雄激素的生物利用度增加，最終導致卵巢局部雄激素增強，使卵泡閉鎖或無排卵[4]。二甲雙胍作為一種胰島素增敏劑，可降低卵巢睪酮的濃度，從而促進卵泡的發育，并誘導排卵[5]。對于克羅米芬抵抗的PCOS患者，二甲雙胍聯合克羅米芬促排卵，可以改善克羅米芬的治療效果，排卵率、妊娠率都得到提高[6]，但不是所有的人都有效，但究竟哪一群人經二甲雙胍處理后適合克羅米芬促排卵并不明確。

基礎激素水平是反應女性內分泌水平的重要指標，Zelija報道PCOS患者經二甲雙胍治療6～12周后，盡管促TSH沒有變化，但PRL、T、E2、LH、LH/FSH都明顯降低[7]。本文分重點析了克羅米芬抵抗的PCOS患者經二甲雙胍治療后，排卵組和無排卵組激素水平的變化差異，我們的研究克顯示羅米芬抵抗的PCOS患者二甲雙胍經處理后行克羅米芬促排卵，排卵組E2/T比值要高于無排卵組。我們認為由于PCOS患者卵泡液中5a-還原酶活性升高，5a-還原酶可抑制了芳香化酶的活性，而芳香化酶是可促進雄激素向雌激素轉化[8]，PCOS患者卵泡液中芳香化酶活性下降直接導致PCOS患者卵泡液中E2水平下降、T水平升高[9]。經二甲雙胍治療后，排卵組PCOS患者其卵泡液中芳香化酶的活性可能得到改善，最終導致E2/T水平維持在高水平，經治療無效的PCOS患者其卵泡液芳香酶的活性沒有改善繼續維持在低水平。

總之對于克羅米芬抵抗的PCOS患者，經二甲雙胍治療后是否再次采用克羅米芬促排卵，不能依據單一的基礎激素水平做出判斷，我們的研究顯示二甲雙胍治療后可能E2/T水平較高的患者更適合克羅米芬促排卵。

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The Changes in Basal Hormone Levels and Ovulation of PCOS Patients with Clomiphene Resistance after Metformin

MA Zhao-wen，Wang Lei
Reproductive Center,Zaozhuang Maternal and Children Health Hospital,Zaozhuang,Shandong Province,277100 China

Objective To expolre the changes in basal hormone levels and ovulation of PCOS patients with clomiphene resistance after metformin,and give some suggestion for PCOS patients with clomiphene resistance when again using clomiphene citrate ovulation.Methods Retrospectively analysed the data PCOS women with clomiphene resistance,from January 2009 to the January 2013 in our unit.After treament of metformin all the patients were divided into two groups(vulatory group and anovulatory group) according to ovulation.Analysized the difference of E2,LH,FSH,T and the ratio of E2 to T between two groups.Results There was no significant difference about E2,LH,FSH,T between two groups before and after treatment.Hower the E2/T of vulatory group was significantly higher than anovulatory group.Conclusion Basal hormone levels single (E2,FSH,LH,T)level cannot predict whether ovulation occurs in PCOS patients with clomiphene resistance again after metformin.The high E2/T ratio of patients may be more suitable for clomiphene citrate ovulation.

PCOS;Clomiphene resistance;Metformin;Basal hormone levels

R271.14

A

1674-0742（2015）08（a）－0144-02

2015-04-13）