mTOR信號通路與代謝性疾?、?/h1>
2015-12-01 09:31:52袁大陸廣州體育學院廣東廣州510000
當代體育科技 2015年6期
袁大陸（廣州體育學院 廣東廣州 510000）
mTOR信號通路與代謝性疾?、?/p>
袁大陸
（廣州體育學院廣東廣州510000）
摘 要：mTOR（mamalin target of rapamycin）是胰島素/胰島素樣生長因子下游信號中的一個絲蘇氨酸蛋白激酶，它不僅是細胞內營養素、能量狀態傳感分子，而且能整合來自生長因子、激素、應激、機械刺激等傳遞的信號。也還可以參與胰島素/胰島素樣生長因子調節細胞質量（大?。┑囊魂P鍵信號分子，mTOR在人體中的分布廣泛，在人體肝臟，骨骼肌，脂肪，大腦中均有分布，并起到十分重要的調節作用，近年來發現其與代謝性疾病的關系也十分的密切，所以該文擬綜述mTOR在代謝性疾病中的調節及在身體中各組織器官的作用。
關鍵詞：mTOR代謝代謝性疾病信號通路
mTOR （mamalin target of rapamycin）是胰島素/胰島素樣生長因子下游信號中的一個絲蘇氨酸蛋白激酶，也是參與胰島素/胰島素樣生長因子調節細胞質量（大小）的一關鍵信號分子。它不僅是細胞內營養素、能量狀態傳感分子，而且可整合來自生長因子、激素、應激、機械刺激等傳遞的信號。已清楚mTOR不僅是調節蛋白合成關鍵靶點，而且也參與糖脂代謝調節。另外研究表明慢性激活的mTOR可通過負反饋調節抑制胰島素信從而導致胰島素抵抗，而且異常的mTOR激活很可能是高脂膳食導致胰島素抵抗、2型糖尿病的關鍵因素，該文擬綜述mTOR信號通路和對糖脂代謝的調節作用及與代謝性疾病關系。
1 mTOR的結構和調節作用
1.1.mTOR復合體的結構
mTOR存在兩種不同功能形式的蛋白質復合體：mTORC1 （mTOR complex 1）和mTORC2 （mTOR complex 2）。mTORC1 和mTORC2都含有mTOR、mLST8或稱Gβl（mammalian lethal with SEC13 protein 8 or G protein β-subunit-like）和deptor（DEP domain-containing mTOR-interacting protein），但是，raptor （regulatory-associated protein of mTOR）和PRAS40或稱AKT1S1 （proline-rich Akt substrate of 40 kDa）只存在于mTORC1，mTORC2則包含其獨有的rictor（rapamycin-insensitive companion of mTOR）、mSIN1或稱MAPKAP1 （mammalian stress-activated map kinase-interacting protein 1）和PRR5或稱protor（protein observed with rictor）。也有文獻指出：PRAS40是否作為mTORC1的一個核心組成部分或是一個相互作用的底物仍存在爭議。
1.2.mTOR的調節
mTOR通路包括一系列上游蛋白和下游底物，生長因子和胰島素等活化磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K），通過PI3K依賴的激酶1 （PDK1）磷酸化蛋白激酶B（AKt），活化的AKt磷酸化激活mTOR及下游底物。mTOR以兩種復合物形式存在，mTORc1和mTORc2，mTORc1作為PI3K/AKt的下游效應器，在氨基酸充足的環境中，受胰島素和分裂素刺激活化，而mTORc2通過磷酸化AKt的S473使之活化?；罨膍TOR進一步通過磷酸化p70s6k和4E-BP1等調節蛋白的合成。相反，當細胞感覺營養缺乏和其他壓力時，細胞內的mTOR活性受到抑制，蛋白合成減慢，以便分配更多的ATP用于應付生存危機，TSC2和Raptor是兩個對mTORc1具有相反作用的蛋白，TSC2通過降低RHeb的活性以抑制mTOR1的活性，Raptor結合mTOR1并成為維持酶活性的必須蛋白。
也有學者認為，由于mTOR的活性和ATP的濃度關系密切，所以說mTOR是一種能量傳感器，而胰島素信號就是通過mTOR介導的信號傳導而起到調節的作用，胰島素與受體結合激活相應的酶活性，導致其磷酸化及相應底物的磷酸化，IRS-1的磷酸化激活另一信號傳導分子AKt直接或間接活化mtor及p70s6k，4E-BP1和elF4G，從而調節蛋白質的合成，促進細胞增長。
1.3.mTOR在代謝調節中的作用
mTORC1的底物S6K1（S6 kinase 1）和4E-BP1（eIF4E-binding protein 1）能調控mRNA的翻譯起始和進程，進而控制蛋白的合成速率。mTORC1也能促進酵母菌和哺乳動物的核糖體的合成，通過增加核糖體RNAS和蛋白的轉錄來增加細胞蛋白合成的能力。mTORC1的激活能夠抑制細胞自噬，反之則誘導其自噬。有研究表明，生長因子和營養物質等能促進依賴于mTORC1的細胞生長、分化及細胞代謝等，并且，其對細胞大小的調控可影響器官和有機體的大小。mTORC1還能通過增加轉錄的PPAR?（peroxisome proliferator-activated receptor ?）和SREBP（sterol regulatory element-binding protein）的活性來促進脂肪的生成。也有人指出，mTORC1通過SREBP1c來控制脂肪的代謝和生成。SREBP1c是一種轉錄因子，涉及到調控脂肪代謝的蛋白的表達，而SREBP1c的激活是受mTORC1控制的，mTORC1還控制SREBP1c的mRNA的表達，但其機制仍不清楚。
目前，對于mTORC2的了解相對mTORC1來說比較少。有研究結果證實：mTORC2能磷酸化Ser473，mTORC2通過作用AKT來調控細胞的增殖以及通過PKCα（protein kinase Cα）等來調控肌動蛋白細胞支架組織。此外，還有實驗證實mTORC2通過磷酸化并激活AKT、SGK（serum-and glucocorticoid- regulated kinase）、PKC（protein kinase C）等來調控細胞生長、細胞周期的進程及合成代謝等。有人對剔除rictor的大鼠進行實驗，證實：脂肪組織中的mTORC2能夠控制脂肪與胰島或是肝之間的信號傳遞，進而控制全身的生長及葡萄糖的代謝。
在多細胞生物中，能源物質的貯存和動員機制對mTOR有很大的影響：當營養充足時，mTOR被激活并驅動合成代謝；而在饑餓狀態下，mTOR則被抑制以避免代謝信號的紊亂。mTOR涉及到調控蛋白合成、脂肪代謝、細胞生長和增殖等。這些作用對于肝臟、骨骼肌、大腦、脂肪、胰島β等的功能有決定性的影響。人類代謝性疾病的產生往往是由于這些器官或組織出現代謝紊亂、功能失調所造成的，所以，研究mTOR對這些器官或組織的調節作用有助于更好的研究代謝性疾病的治療方法。
1.4.mTOR在骨骼肌中的調節作用
骨骼肌是一種主要的負責胰島素調控的營養代謝和能量消耗的外圍組織，占超過30%的靜止代謝率和全身80%的葡萄糖攝入。
研究表明，mTOR的激活或失活對骨骼肌的代謝有很大的影響。mTOR通過調控胰島素脫敏和線粒體基質的競爭來影響肌肉葡萄糖代謝。肌肉中mTOR的缺乏會導致PKB/AKT的超激活，進
而會改變線粒體的調節和氧化能力及增加葡萄糖的攝入和糖原積累。另有研究表明，肌肉中mTOR的缺乏還會導致肌纖維數目的減少。短期的饑餓能夠抑制骨骼肌蛋白的合成，但在進食后又能快速刺激蛋白的合成。目前研究表明，雷帕霉素對骨骼肌與肝臟蛋白合成抑制的刺激不同，骨骼肌中雷帕霉素只會減弱而不會完全抑制這種刺激。通過mTOR的信號傳遞對于骨骼肌的生長是必需的，mTOR作用于PKB/AKT以及通過mTOR的激活來增加S6K1的活性來調控核糖體蛋白mRNA的翻譯可以控制肌肉的生長和肌肉質量的維持。AMPK被認為是骨骼肌中的一個能量感應器，AMPK的激活通過磷酸化TSC2（tuberous sclerosis complex 2）抑制了mTOR與其下游多種效應器之間的信號傳遞，進而影響骨骼肌中翻譯的開始和蛋白的合成以及葡萄糖和脂肪酸的代謝、mRNA翻譯的合成代謝功能等。
1.5.mTOR在脂肪中的調節作用
脂肪組織有助于維持體溫、貯存和釋放能量、分泌激素和細胞因子等。臨床學觀點認為：長期的mTORC1的激活通過調節WAT （white adipose tissue）中過多脂肪的存貯而促進肥胖的發生。mTORC1對脂肪的貯存形式有關鍵的作用，它不僅調節甘油三酯的合成，還驅動前成脂肪細胞分化進入WAT。mTORC1還能間接調節PPAR?來影響前成脂肪細胞的分化和脂肪的積累。最近的研究證實mTORC2也涉及到脂肪的生物合成，mTORC2通過激活AKT誘導PPAR?來激活mTORC1。SREBP1c（Sterol response element-binding protein 1c）是一種調控涉及到脂代謝的蛋白表達的轉錄因子，有研究表明SREBP1c的激活是由mTORC1通過促進SREBP1c的分裂和核積累以及它調節的基因的表達來控制的，mTORC1也能控制SREBP1c的mRNA的表達。mTORC1的激活抑制脂解酶的水平和脂類分解，而激活脂肪生存和脂肪的貯存。有研究指出，mTORC1是通過AKT調控TSC2的磷酸化來控制脂肪生成的，長期抑制mTORC1/S6K1通路會造成葡萄糖的耐受性降低。mTORC2也能磷酸化和激活AKT，通過修飾PKA激素敏感脂肪酶的活性來調節脂類分解。
2 mTOR在代謝性疾病中的作用
作為多種物質代謝的調節樞紐，mTOR不僅能促進生長，也能加速癌癥、代謝性疾病等的發生。mTOR/S6K1有助于改善肝和肌肉組織中的胰島素抵抗。有氧運動和抗阻運動都能通過調節mTOR來改善2型糖尿病的中對血糖的控制，且混合運動效果更好。力量運動能提高骨骼肌mTOR/S6K1的活性，耐力運動一般降低或不改變骨骼肌mTOR/S6K1活性，這些改變都能改善胰島素抵抗，且混合運動能使飽和脂肪酸的攝入減少，進而減少胰島素抵抗的發生率，改善肥胖人群的胰島素敏感性。運動能夠改變一些轉氨酶的活性從而改善氨基酸的氧化能力，而氨基酸能激活mTORC1 和mTORC2，進而改善細胞的代謝、增殖等，成為治療癌癥的可能機制。同時抑制mTORC1和mTORC2可能會更好的防治腫瘤的發生。但是，長期抑制mTOR會增加胰島素抵抗、β細胞功能失調和死亡，從而加重2型糖尿病病情。有研究表明，在癌癥病人和癌細胞中可發現PLD（Phospholipase D）的活性升高，PLD的活性與癌細胞的生存信號有關，而PLD的代謝物PA又與mTOR的活性有關。所以，mTOR能夠通過調控癌細胞的生長信號來起到控制癌細胞和治療癌癥的作用。比如，肝細胞液中的mTOR能夠調控許多由PI3K/AKT調節的信號并感受來自生長激素的信號，抑制mTOR則能夠抑制肝臟腫瘤的發生。mTOR的失活也會導致一些肌病的產生，如AKT的超激活會導致肌肉氧化代謝、線粒體調節、糖原積累等受到損害。此外，mTOR通過調節各種細胞的生長、增殖、分化等影響機體的各種代謝，進而影響各種代謝性疾病的發生。
參考文獻
[1] Miyazaki M，Esser KA. Cellular mechanisms regulating protein synthesis and skeletal muscle hypertrophy in animals[J]. Journal of Applied Physiology，2009（106）：1367-1373.
[2] Julien LA，Carriere A，Moreau J，et al.mTORC1-Activated S6K1 Phosphorylates Rictor on Threonine 1135 and Regulates mTORC2 Signaling[J].Molecular And Cell Biology，2009，30（4）：908-921.
[3] Polak p，Cybulski N，Feige JN，et al.Adipose-Speci?c Knockout of raptor Results in Lean Mice with Enhanced Mitochondrial Respiration[J].Cell Metabolism，2008（8）：399-410.
[4] Zoncu R，Efeyan A and Sabatini DM. mTOR： from growth signal integration to cancer， diabetes and ageing[J]. Molecular Cell Biology | AOP，2011，12（1）：21-35.
作者簡介：①袁大陸（1988，6—），男，漢，吉林長春人，碩士，研究方向：運動醫學。
中圖分類號：G804.5
文獻標識碼：A
文章編號：2095-2813（2015）02（c）-0020-02
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袁大陸
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關鍵詞：mTOR代謝代謝性疾病信號通路
mTOR （mamalin target of rapamycin）是胰島素/胰島素樣生長因子下游信號中的一個絲蘇氨酸蛋白激酶，也是參與胰島素/胰島素樣生長因子調節細胞質量（大小）的一關鍵信號分子。它不僅是細胞內營養素、能量狀態傳感分子，而且可整合來自生長因子、激素、應激、機械刺激等傳遞的信號。已清楚mTOR不僅是調節蛋白合成關鍵靶點，而且也參與糖脂代謝調節。另外研究表明慢性激活的mTOR可通過負反饋調節抑制胰島素信從而導致胰島素抵抗，而且異常的mTOR激活很可能是高脂膳食導致胰島素抵抗、2型糖尿病的關鍵因素，該文擬綜述mTOR信號通路和對糖脂代謝的調節作用及與代謝性疾病關系。
1 mTOR的結構和調節作用
1.1.mTOR復合體的結構
mTOR存在兩種不同功能形式的蛋白質復合體：mTORC1 （mTOR complex 1）和mTORC2 （mTOR complex 2）。mTORC1 和mTORC2都含有mTOR、mLST8或稱Gβl（mammalian lethal with SEC13 protein 8 or G protein β-subunit-like）和deptor（DEP domain-containing mTOR-interacting protein），但是，raptor （regulatory-associated protein of mTOR）和PRAS40或稱AKT1S1 （proline-rich Akt substrate of 40 kDa）只存在于mTORC1，mTORC2則包含其獨有的rictor（rapamycin-insensitive companion of mTOR）、mSIN1或稱MAPKAP1 （mammalian stress-activated map kinase-interacting protein 1）和PRR5或稱protor（protein observed with rictor）。也有文獻指出：PRAS40是否作為mTORC1的一個核心組成部分或是一個相互作用的底物仍存在爭議。
1.2.mTOR的調節
mTOR通路包括一系列上游蛋白和下游底物，生長因子和胰島素等活化磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K），通過PI3K依賴的激酶1 （PDK1）磷酸化蛋白激酶B（AKt），活化的AKt磷酸化激活mTOR及下游底物。mTOR以兩種復合物形式存在，mTORc1和mTORc2，mTORc1作為PI3K/AKt的下游效應器，在氨基酸充足的環境中，受胰島素和分裂素刺激活化，而mTORc2通過磷酸化AKt的S473使之活化?；罨膍TOR進一步通過磷酸化p70s6k和4E-BP1等調節蛋白的合成。相反，當細胞感覺營養缺乏和其他壓力時，細胞內的mTOR活性受到抑制，蛋白合成減慢，以便分配更多的ATP用于應付生存危機，TSC2和Raptor是兩個對mTORc1具有相反作用的蛋白，TSC2通過降低RHeb的活性以抑制mTOR1的活性，Raptor結合mTOR1并成為維持酶活性的必須蛋白。
也有學者認為，由于mTOR的活性和ATP的濃度關系密切，所以說mTOR是一種能量傳感器，而胰島素信號就是通過mTOR介導的信號傳導而起到調節的作用，胰島素與受體結合激活相應的酶活性，導致其磷酸化及相應底物的磷酸化，IRS-1的磷酸化激活另一信號傳導分子AKt直接或間接活化mtor及p70s6k，4E-BP1和elF4G，從而調節蛋白質的合成，促進細胞增長。
1.3.mTOR在代謝調節中的作用
mTORC1的底物S6K1（S6 kinase 1）和4E-BP1（eIF4E-binding protein 1）能調控mRNA的翻譯起始和進程，進而控制蛋白的合成速率。mTORC1也能促進酵母菌和哺乳動物的核糖體的合成，通過增加核糖體RNAS和蛋白的轉錄來增加細胞蛋白合成的能力。mTORC1的激活能夠抑制細胞自噬，反之則誘導其自噬。有研究表明，生長因子和營養物質等能促進依賴于mTORC1的細胞生長、分化及細胞代謝等，并且，其對細胞大小的調控可影響器官和有機體的大小。mTORC1還能通過增加轉錄的PPAR?（peroxisome proliferator-activated receptor ?）和SREBP（sterol regulatory element-binding protein）的活性來促進脂肪的生成。也有人指出，mTORC1通過SREBP1c來控制脂肪的代謝和生成。SREBP1c是一種轉錄因子，涉及到調控脂肪代謝的蛋白的表達，而SREBP1c的激活是受mTORC1控制的，mTORC1還控制SREBP1c的mRNA的表達，但其機制仍不清楚。
目前，對于mTORC2的了解相對mTORC1來說比較少。有研究結果證實：mTORC2能磷酸化Ser473，mTORC2通過作用AKT來調控細胞的增殖以及通過PKCα（protein kinase Cα）等來調控肌動蛋白細胞支架組織。此外，還有實驗證實mTORC2通過磷酸化并激活AKT、SGK（serum-and glucocorticoid- regulated kinase）、PKC（protein kinase C）等來調控細胞生長、細胞周期的進程及合成代謝等。有人對剔除rictor的大鼠進行實驗，證實：脂肪組織中的mTORC2能夠控制脂肪與胰島或是肝之間的信號傳遞，進而控制全身的生長及葡萄糖的代謝。
在多細胞生物中，能源物質的貯存和動員機制對mTOR有很大的影響：當營養充足時，mTOR被激活并驅動合成代謝；而在饑餓狀態下，mTOR則被抑制以避免代謝信號的紊亂。mTOR涉及到調控蛋白合成、脂肪代謝、細胞生長和增殖等。這些作用對于肝臟、骨骼肌、大腦、脂肪、胰島β等的功能有決定性的影響。人類代謝性疾病的產生往往是由于這些器官或組織出現代謝紊亂、功能失調所造成的，所以，研究mTOR對這些器官或組織的調節作用有助于更好的研究代謝性疾病的治療方法。
1.4.mTOR在骨骼肌中的調節作用
骨骼肌是一種主要的負責胰島素調控的營養代謝和能量消耗的外圍組織，占超過30%的靜止代謝率和全身80%的葡萄糖攝入。
研究表明，mTOR的激活或失活對骨骼肌的代謝有很大的影響。mTOR通過調控胰島素脫敏和線粒體基質的競爭來影響肌肉葡萄糖代謝。肌肉中mTOR的缺乏會導致PKB/AKT的超激活，進
而會改變線粒體的調節和氧化能力及增加葡萄糖的攝入和糖原積累。另有研究表明，肌肉中mTOR的缺乏還會導致肌纖維數目的減少。短期的饑餓能夠抑制骨骼肌蛋白的合成，但在進食后又能快速刺激蛋白的合成。目前研究表明，雷帕霉素對骨骼肌與肝臟蛋白合成抑制的刺激不同，骨骼肌中雷帕霉素只會減弱而不會完全抑制這種刺激。通過mTOR的信號傳遞對于骨骼肌的生長是必需的，mTOR作用于PKB/AKT以及通過mTOR的激活來增加S6K1的活性來調控核糖體蛋白mRNA的翻譯可以控制肌肉的生長和肌肉質量的維持。AMPK被認為是骨骼肌中的一個能量感應器，AMPK的激活通過磷酸化TSC2（tuberous sclerosis complex 2）抑制了mTOR與其下游多種效應器之間的信號傳遞，進而影響骨骼肌中翻譯的開始和蛋白的合成以及葡萄糖和脂肪酸的代謝、mRNA翻譯的合成代謝功能等。
1.5.mTOR在脂肪中的調節作用
脂肪組織有助于維持體溫、貯存和釋放能量、分泌激素和細胞因子等。臨床學觀點認為：長期的mTORC1的激活通過調節WAT （white adipose tissue）中過多脂肪的存貯而促進肥胖的發生。mTORC1對脂肪的貯存形式有關鍵的作用，它不僅調節甘油三酯的合成，還驅動前成脂肪細胞分化進入WAT。mTORC1還能間接調節PPAR?來影響前成脂肪細胞的分化和脂肪的積累。最近的研究證實mTORC2也涉及到脂肪的生物合成，mTORC2通過激活AKT誘導PPAR?來激活mTORC1。SREBP1c（Sterol response element-binding protein 1c）是一種調控涉及到脂代謝的蛋白表達的轉錄因子，有研究表明SREBP1c的激活是由mTORC1通過促進SREBP1c的分裂和核積累以及它調節的基因的表達來控制的，mTORC1也能控制SREBP1c的mRNA的表達。mTORC1的激活抑制脂解酶的水平和脂類分解，而激活脂肪生存和脂肪的貯存。有研究指出，mTORC1是通過AKT調控TSC2的磷酸化來控制脂肪生成的，長期抑制mTORC1/S6K1通路會造成葡萄糖的耐受性降低。mTORC2也能磷酸化和激活AKT，通過修飾PKA激素敏感脂肪酶的活性來調節脂類分解。
2 mTOR在代謝性疾病中的作用
作為多種物質代謝的調節樞紐，mTOR不僅能促進生長，也能加速癌癥、代謝性疾病等的發生。mTOR/S6K1有助于改善肝和肌肉組織中的胰島素抵抗。有氧運動和抗阻運動都能通過調節mTOR來改善2型糖尿病的中對血糖的控制，且混合運動效果更好。力量運動能提高骨骼肌mTOR/S6K1的活性，耐力運動一般降低或不改變骨骼肌mTOR/S6K1活性，這些改變都能改善胰島素抵抗，且混合運動能使飽和脂肪酸的攝入減少，進而減少胰島素抵抗的發生率，改善肥胖人群的胰島素敏感性。運動能夠改變一些轉氨酶的活性從而改善氨基酸的氧化能力，而氨基酸能激活mTORC1 和mTORC2，進而改善細胞的代謝、增殖等，成為治療癌癥的可能機制。同時抑制mTORC1和mTORC2可能會更好的防治腫瘤的發生。但是，長期抑制mTOR會增加胰島素抵抗、β細胞功能失調和死亡，從而加重2型糖尿病病情。有研究表明，在癌癥病人和癌細胞中可發現PLD（Phospholipase D）的活性升高，PLD的活性與癌細胞的生存信號有關，而PLD的代謝物PA又與mTOR的活性有關。所以，mTOR能夠通過調控癌細胞的生長信號來起到控制癌細胞和治療癌癥的作用。比如，肝細胞液中的mTOR能夠調控許多由PI3K/AKT調節的信號并感受來自生長激素的信號，抑制mTOR則能夠抑制肝臟腫瘤的發生。mTOR的失活也會導致一些肌病的產生，如AKT的超激活會導致肌肉氧化代謝、線粒體調節、糖原積累等受到損害。此外，mTOR通過調節各種細胞的生長、增殖、分化等影響機體的各種代謝，進而影響各種代謝性疾病的發生。
參考文獻
[1] Miyazaki M，Esser KA. Cellular mechanisms regulating protein synthesis and skeletal muscle hypertrophy in animals[J]. Journal of Applied Physiology，2009（106）：1367-1373.
[2] Julien LA，Carriere A，Moreau J，et al.mTORC1-Activated S6K1 Phosphorylates Rictor on Threonine 1135 and Regulates mTORC2 Signaling[J].Molecular And Cell Biology，2009，30（4）：908-921.
[3] Polak p，Cybulski N，Feige JN，et al.Adipose-Speci?c Knockout of raptor Results in Lean Mice with Enhanced Mitochondrial Respiration[J].Cell Metabolism，2008（8）：399-410.
[4] Zoncu R，Efeyan A and Sabatini DM. mTOR： from growth signal integration to cancer， diabetes and ageing[J]. Molecular Cell Biology | AOP，2011，12（1）：21-35.
作者簡介：①袁大陸（1988，6—），男，漢，吉林長春人，碩士，研究方向：運動醫學。
中圖分類號：G804.5
文獻標識碼：A
文章編號：2095-2813（2015）02（c）-0020-02
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