潘磊：構筑天然免疫防線

本刊記者 遲艷艷 實習記者 馬曉娟

專家簡介：

潘磊，中國科學院生物物理研究所研究員，中國科學院青年創(chuàng)新促進會成員,博士生導師。2004年畢業(yè)于南開大學，之后免試就讀于中國科學院生物物理研究所。2006-2009年以博士聯(lián)合培養(yǎng)的方式在美國Stowers生物醫(yī)學研究所完成博士學業(yè)。2010年獲中國科學院細胞生物學博士學位。

僅作為第一作者或通訊作者在Nature，Cell Stem Cell，PLoS Genetics，JBC等重要期刊上已累積發(fā)表文章影響因子近100點。主持有科學院青促會基金、中國科學院—諾和諾德聯(lián)合研究項目，國家自然科學基金委重大國際合作交流、面上項目等科研項目，同時作為骨干參與科技部“973”、衛(wèi)生部重大項目等多個科研項目。

天然免疫和適應性免疫是高等動物的兩大免疫系統(tǒng)。在抵御病原微生物感染的過程中，天然免疫系統(tǒng)作為機體抵御病原入侵的第一道防線，不但可以及時發(fā)現(xiàn)，識別和清除入侵的病原體，而且能夠向獲得性免疫系統(tǒng)呈遞免疫信號。

隨著病原體數(shù)量和類型的不斷增加，加固天然免疫防線成為科學家們的研究熱點，具有國際前沿科研理念的潘磊的研究重點就是天然免疫系統(tǒng)。2010年潘磊從美國Stowers研究所博士畢業(yè)后回到祖國。4年來，他一直在為進一步解決免疫性疾病、提高人類抵御外界病原微生物感染的能力而忙碌。

天然免疫的“專科醫(yī)生”

天然免疫系統(tǒng)是生物機體抵抗病源入侵的首道防線，但其調控的分子機制尚存在許多未解決的問題，需要建立新的技術手段，借助強勁的遺傳操作系統(tǒng)，迅速得以突破，才能透徹了解天然免疫并從根本上解決疫苗設計的瓶頸問題。

正是在意識到這一難題的情況下，潘磊迎難而上，于2011開始主持國家自然基金項目。潘磊以無獲得性免疫的果蠅為模式生物，利用前期構建的生物信息學預測模型，預測了參與果蠅天然免疫識別與應答的因子。隨后，他借助果蠅大規(guī)模遺傳篩選，功能鑒定參與天然免疫調節(jié)的新分子、新通路和新機制。在此基礎上，潘磊進一步挖掘新篩選出的天然免疫調節(jié)因子是否參與其他生物進程的調控，進一步加深天然免疫同其他通路之間的網(wǎng)絡調控機制的理解。

同樣，肥胖癥的腸道生態(tài)免疫學也是潘磊的興趣所在。他提到，肥胖是一種慢性代謝性疾病，我國超重或肥胖人群占人口的20%～25%，其中有8000余萬屬于肥胖癥患者，20年后還可能翻番。因此，深入研究肥胖的發(fā)生機理和防治策略迫在眉睫。

高熱量食物是導致肥胖的主要誘因之一。目前，已有研究表明，高脂肪飲食導致體重增加和肥胖與腸道菌群—腸道免疫互作有關，但免疫應答與調控規(guī)律不詳。2013年，潘磊著手承擔國家自然基金重大國際合作交流項目，他希望利用果蠅和腸道免疫缺陷小鼠兩種模型各自的優(yōu)勢，聯(lián)合研究體重增加和肥胖過程中腸道菌群穩(wěn)態(tài)以及能量和脂肪代謝變化規(guī)律，并能在此基礎上，研究影響腸道菌微生態(tài)和宿主能量與脂肪代謝的免疫調節(jié)機制，進一步確定腸道粘膜免疫、腸道菌群和肥胖癥之間的網(wǎng)絡調控關系，揭示體重增加和肥胖的腸道生態(tài)免疫學應答與調控的分子與細胞機制。

一項跨國際的合作

2006年，潘磊在中國科學院上完一年的研究生基礎課程，得到唐宏老師的高度認可，老師推薦他到美國Stowers研究所完成四年的博士課程。令人艷羨的海外留學經(jīng)歷給潘磊在科研領域帶來了更多的話語權。然而，這光鮮亮麗的成果背后是個中的艱辛與努力。

在還未適應美國飲食起居的情況下，潘磊曾長期工作到深夜2點；發(fā)燒39攝氏度的時候，他也依舊堅持在實驗室做實驗，“我很感謝這段全身心投入科研工作的經(jīng)歷，它讓我在自主學習的環(huán)境下更多地發(fā)揮了自己的潛力”。

如今，潘磊雖然已經(jīng)回國工作，但科研不分國界，他仍然保持著與美國Stowers研究所的密切聯(lián)系。就在2014年8月，潘磊和美國解亭教授合作研究的論文“Protein competition switches the function of COP9 from self-renewal to differentiation”在《Nature》雜志上發(fā)表了。

論文著眼于蛋白因子之間的競爭性結合調控干細胞自我更新和分化的新機制。在博士生期間，潘磊就意外發(fā)現(xiàn)一些干細胞自身調節(jié)因子廣泛的分布在干細胞和其后續(xù)分化的子代細胞中，但卻行使不同的調節(jié)功能。這不禁就產(chǎn)生了一個有趣的問題，這些廣泛表達的調節(jié)因子是如何在干細胞中維持更新的能力和子代細胞中促分化能力之間相互轉變的？

潘磊及其課題組部分成員

為了解答這一疑問，潘磊與解亭教授合作，選用果蠅的卵巢種系干細胞作為研究模型，結合遺傳學，生物化學和細胞生物學等多種研究手段，提出了一種調控干細胞的新機制。在干細胞中，Csn4因子作為COP9復合物的一份子維持干細胞的自我更新；而在分化的子代在細胞中，大量表達的促分化因子Bam通過競爭性募集Csn4，從而轉變其他的Csn蛋白組分發(fā)揮促進分化的功能。同時，余下的Bam將進一步和另一個蛋白因子Bgcn結合形成促進干細胞分化的復合體，并抑制自我更新因子的表達。這種通過調節(jié)因子之間的競爭性結合從而轉變功能的機制可能很好地解釋了在多種干細胞體系中雖然干細胞和其子代擁有共同的調節(jié)因子但卻擁有不同命運的現(xiàn)象。

構建理想實驗室

2010年回國后，潘磊一直在中科院感染與免疫重點實驗室從事免疫遺傳學的開拓性研究，他的夢想是，搭建起屬于自己的實驗平臺，構建一個精于科研的團隊。通過四年的努力，這個夢想逐漸照進現(xiàn)實，這個以果蠅為主要模式生物的免疫遺傳學實驗室初步建成，他帶領團隊建立了系統(tǒng)的果蠅遺傳操作系統(tǒng)，開發(fā)出感染、衰老、有無腸道菌等多種研究模型，進一步探索了天然免疫的調控機制。

目前，潘磊的實驗室有1名助理研究員、1名技術員、4位博士生。潘磊給實驗室的科研定了三個方向：挖掘參與天然免疫調節(jié)的新基因及其作用網(wǎng)絡，尋找器官間免疫信號傳導的物質基礎；關注免疫應答過程中腸道干細胞自我更新和分化的動態(tài)平衡機制；研究天然免疫—腸道菌群結構穩(wěn)態(tài)—代謝調節(jié)之間的微生態(tài)平衡。

4年的探索，潘磊的實驗室逐步走向成熟，與此同時，潘磊在實驗室的構建方面也有了自己獨到的見解。潘磊認為，就目前情況來看，國內(nèi)的實驗室多研發(fā)應用，不偏重于基礎研究，這是由中國的國情決定的，但是如果基礎研究能夠有成果，將會受益匪淺。潘磊說：“就像人們不理解我們?yōu)槭裁囱芯抗墸氩恢柚墢姶蟮倪z傳操作，深入了解其高度保守的免疫系統(tǒng)，對回答人類天然免疫調控問題至關重要。”正如潘磊所說，他也在用自己的實際行動來證明基礎模式動物研究的重要性。

作為一名科研工作者，同時還要培養(yǎng)學生，博士生導師是潘磊的另一個身份。“老師對學生課題進展的了解十分重要，學生也要及時與老師溝通實驗過程中的難點、疑點。”在與學生的相處中，潘磊認為老師與學生之間應該成為朋友，這樣才能有利于課題的深入探討，讓學生開心地做科研。潘磊也非常注重學生的自主探索，他認為通過討論引起學生的興趣十分重要。作為博士生導師，潘磊也身體力行，他時常通過引導學生的思路，鼓勵學生找到深入研究的層面。