鄧大君：矢志不渝 為癌癥破曉

本刊記者 李曉文

在北京東南角的中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤所，時(shí)常會(huì)有病重的腫瘤患者捱不過漫漫長(zhǎng)夜而離開人世。每當(dāng)這時(shí)，患者親人悲痛的哭泣聲總會(huì)傳到在此讀研的鄧大君耳里。他想，既然惡性腫瘤一旦發(fā)生很難治愈，不如研究腫瘤發(fā)生的原因，只要找出病因并控制它，便可以拯救一大批人。就這樣，年方22歲的鄧大君立志要在腫瘤病因的研究上做出一番成就來。

如今，身為北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院教授、博士生導(dǎo)師的鄧大君在腫瘤研究領(lǐng)域耕耘30多載，不忘初心，一直在臨床上尋找早期預(yù)測(cè)腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的有效手段。他希望，能為病人贏得早期治療的機(jī)會(huì)。

讓提前判斷癌變成為可能

人體80%的惡性腫瘤起源于上皮細(xì)胞，且多從上皮異型增生這種癌前病變發(fā)展而來。鄧大君介紹說，在正常組織癌變過程中會(huì)經(jīng)歷一個(gè)醫(yī)學(xué)上稱之為“異型增生”的階段,但是并非所有的癌前病變都會(huì)癌變，人體內(nèi)只有1/3的上皮異型增生會(huì)發(fā)展成惡性腫瘤。長(zhǎng)期以來，因?yàn)槿狈δ軌蛟缙趨^(qū)分哪些上皮異型增生會(huì)癌變的診斷方法，一旦發(fā)生癌前病變，國(guó)內(nèi)外常常只好進(jìn)行過度治療。早期預(yù)測(cè)癌前病變是全世界的醫(yī)學(xué)難題。

在北京市科委和國(guó)家“973計(jì)劃”及國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的連續(xù)支持下，鄧大君研究團(tuán)隊(duì)在10年前首先發(fā)表了P16基因甲基化可用于預(yù)測(cè)胃粘膜上皮異型增生癌變的現(xiàn)象；5年后其團(tuán)隊(duì)又發(fā)現(xiàn)P16基因甲基化與口腔粘膜上皮異型增生癌變密切相關(guān)。在當(dāng)時(shí)，國(guó)際同行在肺癌和食管癌的研究中也發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象。循著這條軌跡，鄧大君團(tuán)隊(duì)在研究腫瘤發(fā)生過程中P16基因甲基化失活規(guī)律的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步發(fā)明了診斷用的P16基因甲基化的測(cè)定方法，并申報(bào)了國(guó)內(nèi)外發(fā)明專利保護(hù)。

近幾年，鄧大君與北大口腔醫(yī)院教授劉宏偉、北京口腔醫(yī)院教授孫正和第四軍醫(yī)大學(xué)口腔醫(yī)院教授董廣英合作，利用上述診斷方法開展了為期3年的多中心臨床隊(duì)列隨訪研究，再次證明P16基因甲基化的確可作為口腔粘膜上皮異型增生癌變預(yù)測(cè)標(biāo)志物。這一臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，在腫瘤發(fā)生前兩到三年即可早期判斷出這種癌前病變的癌變可能性。今年3月25日，該研究論文在線發(fā)表在《Lancet（柳葉刀）》雜志的姐妹刊《EBioMedicine（E生物醫(yī)學(xué)）》上。

學(xué)術(shù)界評(píng)價(jià)這個(gè)突破性發(fā)現(xiàn)為人類提供了第一個(gè)上皮異型增生癌變?cè)缙谠\斷標(biāo)志物，對(duì)這類癌前病變患者的個(gè)體化治療方案制定具有重要指導(dǎo)作用，可減少過度治療和預(yù)防惡性腫瘤發(fā)生，將產(chǎn)生重大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。在鄧大君看來，用P16基因甲基化早期預(yù)測(cè)上皮異型增生癌變的技術(shù)指標(biāo)，已經(jīng)能夠滿足診斷試劑開發(fā)的要求。鄧大君說:“當(dāng)患者癌變的可能性還很小的時(shí)候，可以選擇隨訪觀察，而非切除手術(shù)，能夠大大減輕病人的痛苦。”

醫(yī)學(xué)路上的艱難歲月

1978年高中畢業(yè)時(shí)，鄧大君聽從父親建議報(bào)考了江西醫(yī)學(xué)院，成為國(guó)家恢復(fù)高考制度后的第二批大學(xué)生。“不論是戰(zhàn)爭(zhēng)還是和平時(shí)期，都少不了醫(yī)生，這份職業(yè)對(duì)自己和他人都有好處，也不會(huì)沒飯吃。”就是這種樸素的念頭，鄧大君踏上了醫(yī)學(xué)之路。

大學(xué)三年級(jí)時(shí)，鄧大君開始學(xué)習(xí)病理知識(shí)。在這期間，一種與眾不同的想法出現(xiàn)在他腦海內(nèi)，“如果我是一個(gè)醫(yī)生，我能治好的病，別人也能治；但別人治不好的病，我也治不好。那我對(duì)于這個(gè)社會(huì)來說，可多可少”。經(jīng)過幾番思索，鄧大君決定將來要從事腫瘤方面的研究，“因?yàn)閻盒阅[瘤是人類最難攻克的疾病”。他從那時(shí)起就開始閱讀相關(guān)著作和文獻(xiàn)。每天堅(jiān)持晨跑三四千米，鍛煉身體和毅力，風(fēng)雨無阻。

鄧大君教授的研究團(tuán)隊(duì)

臨近大學(xué)畢業(yè)，班里的同學(xué)都在為畢業(yè)分配而奔走，鄧大君卻扎在書堆里，開始做考研的準(zhǔn)備。那時(shí)，畢業(yè)班的學(xué)生都要到醫(yī)院實(shí)習(xí)，每天跟著醫(yī)生出診查房，書寫患者住院病歷，空余時(shí)間非常少。由于考試時(shí)間迫在眉睫，鄧大君每天下班回到住處便開始看書，完全沒有了白天黑夜的概念。

春節(jié)快要到了，同學(xué)們紛紛回家過年。鄧大君為了爭(zhēng)取復(fù)習(xí)時(shí)間而獨(dú)自留下來。一天傍晚，鄧大君和往常一樣拿著飯盒到醫(yī)院食堂去打飯，發(fā)現(xiàn)食堂空蕩蕩的，一個(gè)人也沒有。出門的時(shí)候才發(fā)覺門上貼著一張通知：除夕夜食堂暫停營(yíng)業(yè)！鄧大君恍然大悟，原來今天是過年啊。餓著肚子的鄧大君打算到街上買一些吃的，卻發(fā)現(xiàn)沒有店鋪營(yíng)業(yè)。1983年春節(jié)，鄧大君第一次在這個(gè)闔家團(tuán)圓的日子沒飯吃。

報(bào)考研究生需要辦理準(zhǔn)考證，并貼上照片。當(dāng)鄧大君在照相館里取照片時(shí)，竟然懷疑老板給他拿錯(cuò)了。“可能我很久沒照過鏡子了，這段時(shí)間瘦了很多，我已經(jīng)不認(rèn)得自己。”五門考研課程，鄧大君自學(xué)三門，作為班里50多名學(xué)生中少數(shù)幾個(gè)應(yīng)屆考上研的人，最后如愿考到中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤所。如果說，最初學(xué)醫(yī)是父親幫他指引的道路，那么從事醫(yī)學(xué)研究就是他自己的選擇。

鄧大君在研究的道路上，曾經(jīng)遇到不少考驗(yàn)。

1989年，鄧大君碩士畢業(yè)已經(jīng)3年，當(dāng)時(shí)很多同行選擇出國(guó)深造。去留之間，如何取舍，這是他遇到的第一個(gè)考驗(yàn)。在這一段時(shí)間，一向堅(jiān)定的鄧大君也曾幾度動(dòng)搖。如果選擇出國(guó)，不僅可以在國(guó)外攻讀學(xué)位，還可以享受更好的物質(zhì)條件。可是，一旦出國(guó)，他手上所有已經(jīng)開始的研究項(xiàng)目就必須得放棄。最令他擔(dān)憂的是，腫瘤病因研究室會(huì)因無人維系而不復(fù)存在。權(quán)衡之下，鄧大君最終放棄了出國(guó)留學(xué)的機(jī)會(huì)，和少數(shù)同行選擇留在國(guó)內(nèi)，繼續(xù)從事腫瘤病因的研究。

鄧大君遇到的第二個(gè)考驗(yàn)是價(jià)值觀的調(diào)整。發(fā)表文章是大多數(shù)科研人員所追求的目標(biāo)，因?yàn)檫@是一個(gè)名利雙收的事情。鄧大君告訴記者，“如果我有條件解決問題，就要去解決，要不然就是我的不是”。帶著強(qiáng)烈的使命感，鄧大君并未隨波逐流，毅然選擇了以解決實(shí)際問題為目標(biāo)。

隨著上世紀(jì)末分子生物學(xué)研究浪潮的興起，鄧大君也走到了該領(lǐng)域的前沿，并開展相關(guān)研究。“以前研究致癌物的時(shí)候，分析的是致癌物如何損傷DNA、導(dǎo)致DNA甲基化，這是我以前就熟悉的領(lǐng)域。”徘徊半年之久，鄧大君了解到，DNA甲基化同時(shí)也是表觀遺傳學(xué)上的重要問題。于是，他決定擴(kuò)展他的DNA甲基化研究。

當(dāng)時(shí)，國(guó)內(nèi)外很早就有人開始了這方面的研究，但很難堅(jiān)持下去，因?yàn)镈NA甲基化研究的技術(shù)門檻比較高。相比其他人，做了10年分析化學(xué)和致癌物鑒定的鄧大君在這方面有得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)。他們建立了一種新的方法，即變性高效液相色譜法，用以快速定性和定量檢測(cè)DNA中Cp G島甲基化，并且連續(xù)在國(guó)際刊物上發(fā)表文章，奠定了鄧大君研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)內(nèi)該領(lǐng)域的學(xué)術(shù)地位。

醫(yī)學(xué)成果轉(zhuǎn)化之痛

醫(yī)學(xué)科技成果轉(zhuǎn)化是鄧大君遇到的最困難、最苦惱的一道坎兒。每每提及這條路上的辛酸，鄧大君常常不自覺地流下眼淚。

醫(yī)學(xué)科技成果轉(zhuǎn)化是將醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)生產(chǎn)力的過程，是醫(yī)學(xué)科技與經(jīng)濟(jì)的結(jié)合。長(zhǎng)期以來我國(guó)醫(yī)學(xué)科技成果轉(zhuǎn)化率較低，是科研管理中存在的難題。“我國(guó)在‘十二五’規(guī)劃中指出，以轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)為核心，大力提升醫(yī)學(xué)科技水平，強(qiáng)化醫(yī)藥衛(wèi)生重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)。”鄧大君認(rèn)為，“國(guó)家政策是好的，但是有關(guān)部門的執(zhí)行力不夠”。

鄧大君認(rèn)為，企業(yè)以贏利為目的。由于自主創(chuàng)新投入高、風(fēng)險(xiǎn)大，在可以選擇模仿的時(shí)候，企業(yè)不會(huì)選擇自主創(chuàng)新。因此，原本對(duì)人類來說急需的一些科研成果，由于沒有被轉(zhuǎn)化應(yīng)用而無法造福人類。鄧大君感到萬分無奈，“國(guó)家政策乏力，企業(yè)缺乏動(dòng)力，書生無能為力……我們想盡一切辦法，完全超出了一個(gè)科學(xué)家該做的事……”說著說著，鄧大君哽咽起來，停頓幾分鐘之后，他繼續(xù)說道，“把我們國(guó)家創(chuàng)新體系建立起來不是一朝一夕的事，我們有責(zé)任去推動(dòng)它，和大家一起改變這個(gè)局面，我們一定要朝著這個(gè)方向努力”。

鄧大君時(shí)常拿青霉素再發(fā)現(xiàn)的例子安慰自己。在致命性細(xì)菌感染盛行的年代，青霉素花了十多年時(shí)間才走完從發(fā)現(xiàn)到臨床應(yīng)用的過程。“我們的研究結(jié)果已經(jīng)出來了，希望能夠把它做成產(chǎn)品造福患者，也希望企業(yè)贏利。”在推動(dòng)科研成果實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用方面，鄧大君研究團(tuán)隊(duì)想盡一切辦法，但最終卡在臨床試驗(yàn)環(huán)節(jié)。“本來一些罕見疾病和惡性腫瘤的診治新產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)有綠色通道。口腔粘膜上皮異型增生的發(fā)病人數(shù)較少，臨床試驗(yàn)病例數(shù)應(yīng)該可以減免。但是誰也不告訴你是否真可以減免，企業(yè)因此就沒了信心。”鄧大君深深感受無力，他認(rèn)為，國(guó)家在這方面需要改革。

相較于中國(guó)，歐美國(guó)家在科技成果轉(zhuǎn)化方面均是公司的市場(chǎng)化方式運(yùn)作，不能侵犯他人的專利。因此，企業(yè)更傾向于自主創(chuàng)新，他們的醫(yī)學(xué)科技成果轉(zhuǎn)化率也相應(yīng)較高。鄧大君滿懷遺憾地向記者說：“真擔(dān)心到時(shí)候?qū)＠Ｗo(hù)過期了，卻還沒有實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用。”

心懷他人

鄧大君避免把學(xué)生當(dāng)成廉價(jià)勞動(dòng)力。“很多讀研的學(xué)生一直幫老師干活，畢業(yè)后也不明白為什么干這些事情，也不知道自己的研究處于領(lǐng)域中什么樣的位置。”他認(rèn)為，有一部分學(xué)生會(huì)成才，有的會(huì)當(dāng)醫(yī)生或老師，每一個(gè)人都有適合自己的位置。“招生的時(shí)候，如果我發(fā)現(xiàn)考生很難適應(yīng)，就不讓他進(jìn)來。”鄧大君說：“學(xué)生進(jìn)來學(xué)習(xí)，應(yīng)該學(xué)到東西。”而且，鄧大君對(duì)實(shí)驗(yàn)質(zhì)量有著很高的要求，“我的嚴(yán)格在所內(nèi)是出了名的，不會(huì)發(fā)表自己信不過或沒價(jià)值的文章”。

2012年10月，鄧大君主持的國(guó)家自然科學(xué)基金中日韓A3重大國(guó)際合作項(xiàng)目學(xué)術(shù)討論會(huì)合影

鄧大君在國(guó)內(nèi)外都有合作的團(tuán)隊(duì)，“首先想到別人，把利益擺平，只要你心里有人家，就會(huì)有下一回合作”。在創(chuàng)新人才培養(yǎng)方面，他也有著自己獨(dú)特的方法。“我會(huì)給予研究室內(nèi)的研究人員一定的自主權(quán)，讓他們自己探索，一旦有人發(fā)現(xiàn)很好的點(diǎn)子，我會(huì)鼓勵(lì)他們自立門戶。”這樣可以避免團(tuán)隊(duì)因興趣點(diǎn)太多而力量分散。

1993年，鄧大君帶領(lǐng)他的團(tuán)隊(duì)尋找導(dǎo)致人體胃癌的病因。我國(guó)沿海地區(qū)很多地方是胃癌高發(fā)區(qū)，這些高發(fā)區(qū)的漁民經(jīng)常吃一種自制的魚露，而這種魚露里酰胺的含量非常高，當(dāng)?shù)厝藖喯跛猁}攝入也多，由此他判斷吃魚露的人胃內(nèi)能夠合成致癌性亞硝酰胺。后來一系列研究證明了他的判斷。然而實(shí)驗(yàn)的最后一步必須在人體內(nèi)進(jìn)行驗(yàn)證，即把魚露和亞硝酸鹽喝下去，看胃內(nèi)是否真正合成了致癌物MNU。鄧大君毫不猶豫地做了第一位人體志愿者。當(dāng)記者問他為什么甘愿冒險(xiǎn)，他回答說，“那種事你不做誰做，明知有危險(xiǎn)的東西，你讓別人做不道德，但實(shí)驗(yàn)又必須在人體內(nèi)進(jìn)行，那就只好自己來。”

“能把興趣愛好當(dāng)成自己的職業(yè)，是我最大的幸福。”鄧大君說，一個(gè)人，只要認(rèn)定了方向就一定要堅(jiān)持走下去，不管外界發(fā)生了什么，只要認(rèn)為自己的方向是對(duì)的，那就勇敢走下去，終究會(huì)成功。

經(jīng)過多年的研究，鄧大君體會(huì)到，政府應(yīng)該在環(huán)境、食品安全以及吸煙等方面加強(qiáng)管理，呼吁全社會(huì)參與腫瘤的預(yù)防工作，不能僅僅依靠醫(yī)生和科學(xué)家；他還說，每個(gè)人應(yīng)該學(xué)會(huì)享受過程，放慢節(jié)奏。“不要對(duì)自己的生活不滿，要知足常樂，這樣不僅有利于自己的健康，還能促進(jìn)社會(huì)和諧。”