射頻消融聯合經肝動脈栓塞化療對肝癌術后復發患者生存率的影響

牛嫣陽，郭大偉，矯學黎，王 鵬，陸小亮，袁偉升

對于肝癌術后再次復發患者，手術切除是第一選擇，然而臨床醫師發現手術操作的難度、風險和并發癥大于其他治療。1990年，RFA首次使用于肝癌患者［1］，取得很好療效。根據最近的歐洲肝臟協會（EASL）研究指南，RFA被認為是肝癌患者不適合手術切除時的標準備選方案之一［2］。除此之外，還有化療、介入、放射等多種治療方案。我國目前大多數醫院僅選擇TACE作為治療的唯一方法，造成遠期生存率低，治療效果不理想［3］。關于此類患者治療方案的選擇目前尚沒有明確的結論。為了幫助臨床醫師在面對肝癌復發患者時選擇最佳的治療方法，筆者回顧所在醫院患者臨床資料，對RFA＋TACE聯合治療對肝癌復發患者生存的影響進行了相關探討。

1 資料與方法

1．1 一般資料 收集2008年5月—2014年1月中國人民解放軍第四零一醫院肝膽外科83例肝癌術后復發患者臨床資料 （表1）。其中，男 65例（78．3%），女 18 例（21．7%）；年齡 34～92 歲，平均（63．4±7．3）歲；Child A 級 65 例（78．3%），B 級 15 例（18．1%），C 級 3 例 （3．6%），治療前 Child 分級≤B級患者均經內科治療肝功能達A級；69例（83．13%）合并有肝硬化；乙肝表面抗體陽性患者47例 （56．6%）； 門 脈 高 壓 17 例 （20．48%）；77 例（92．77%）患者 AFP 升高（＞20 μg／L）；腫瘤平均直徑（2．4±0．8） cm；多發腫瘤 68 例（81．93%）。

1．2 方法 按接受治療方法分為A、B、C三組，術前均影像學檢查和血液檢查明確診斷。其中RFA組（A 組）患者 26 例（31．33%）； TACE 組（B 組）患者27例（32．53%），RFA＋TACE 聯合組 （C 組） 患者30例（36．14%）。三組患者均為肝癌術后復發，未行二次手術。C組患者先行TACE后行RFA，治療在2～4 d內進行，TACE采用經皮股動脈穿刺插管，常規先將導管送入脾動脈，行門靜脈造影，然后將導管送至肝固有動脈分支，繼續選腫瘤的供血動脈，經導管注入化療藥物：吡柔比星20 mg，卡鉑100～200 mg，5－氟尿嘧啶 0．5～1 g，碘油 5～10 ml乳化后注入。

表1 A、B、C組臨床各項資料比較

1．3 隨訪 隨訪自患者再次治療開始，截止于2014年1月31日。患者治療后出血7例（8．4%），肝膿 腫 4 例（4．8%），積液 18 例（21．7%），肺炎 8 例（9．6%），均經內科治療后好轉。平均住院 （14．4±5．9） d，平均隨訪時間為（21．1±13．4）個月。

1．4 統計學方法 采用SPSS 13．0統計學軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，臨床病理參數之間的關系分析采用卡方檢驗，組間兩個或多個樣本比較采用方差分析，生存分析采用Kaplan－Meier法。

2 結 果

本研究中各病例組患者性別、年齡、Child分級、白蛋白、總膽紅素、肝硬化、肝硬化病因、門脈高壓、AFP、腫瘤平均直徑、腫瘤數目三組比較無統計學差異（P值均＞0．05）。治療過程中均未出現嚴重的并發癥，部分患者出現短暫性轉氨酶、膽紅素偏高表現，對癥治療1～2個月后均有所下降或至正常水平。三組術后出血、肝膿腫、肝或腹腔積液、肺炎相比差異無統計學意義（P＝0．579），住院時間亦無統計學差異（P＝0．754）。隨訪時間三組相比有統計學差異（P＝0．037，表1）。C 組中位生存時間最長，（24．0±4．93）個月，B 組次之，為（19．0±2．60）個月，A 組最短，為（16．0±4．46）個月（表2）。A 組的 0．5、1、2 年術后 生 存 率 分 別 為 （84．6±7．1）% 、 （61．5±9．5）% 和（38．5±9．5）%；B 組的 0．5、1、2 年術后生存 率分 別為：（77．8±8．0）%、（66．7±9．1）%和（40．7±9．5）%；C 組的 0．5、1、2 年生存率分別為：（80．0±7．3）%、（66．7±8．6）%和（50．0±9．1）%。0．5 年生存率 A、B、C 組無統計學差異，1年生存率B、C組雖較A組高，但差異仍無統計學意義，2年生存率三組總體比較經Log Rank 檢驗顯示有統計學意義（P＝0．034），兩兩比較經卡方檢驗顯示C組2年生存率較A、B組高 （P＝0．041，0．030），而 A 組與 B 組無統計學差異 （P＝0．635）。累積生存率曲線顯示 0．5 年、1 年三組生存率差異不明顯，2年以后生存率C組明顯高于A、B組，而A、B組比較無明顯差異（圖1）。

3 討 論

肝癌是全球第六大常見惡性腫瘤，臨床發現不管給予哪一種類型的治療措施，肝癌復發只是時間早晚的問題。肝癌復發是全球第三大腫瘤相關死亡原因，復發一般出現在兩個時相：早期階段和晚期階段。早期階段指的是發生在術后2年之內，主要是由于腫瘤本身的惡性生物學特性，導致局部浸潤和肝內外轉移。晚期階段指的是發生于手術2年以后，主要是致癌環境下肝細胞的重新癌變。研究表明肝癌術后復發率高達70%，主要發生于早期階段［4］。因此，復發后積極選擇最佳、合理規范的多手段聯合治療尤為重要。

表2 均數和中位生存時間

圖1 累積生存率曲線

RFA是一種經皮熱消融技術，它利用熱效應誘導腫瘤發生凝固性壞死，同時在腫瘤周圍組織產生一圈“安全環”，而不會波及正常肝組織。RFA被認為是評級為BCLC 0－A級，不適合手術切除患者的標準治療方案［2］。多學科協同會診認為，復發肝癌直徑≤2 cm，射頻消融可以作為一線治療方案進行［5］。至于選擇RFA還是手術切除，最近一項肝癌直徑＜5 cm的薈萃分析認為，手術切除僅僅當肝癌直徑＞3 cm且＜5 cm時在無病生存期和總生存期方面，RFA 較占優勢［6］，腫瘤直徑＜3 cm 時二者效果相當。評估RFA和手術切除治療肝癌復發（絕大部分肝癌直徑＜2 cm）的成本效益發現，RFA具有更高的生存率，而且顯著降低主要并發癥，無疑RFA是控制肝癌復發最有效的措施之一［6］。TACE指由肝腫瘤供血動脈灌注化療藥物，如阿霉素或順鉑，同時灌注或不灌注黏性的乳狀液（碘油），其次是用明膠海綿顆粒或其他栓塞劑進行供血動脈的栓塞，從而產生細胞毒性和缺血作用。TACE治療的最佳人選是無癥狀的Child A級的患者，Child為 B級或ECOG PS1的也可以考慮［5］。化學栓塞可用于由于技術條件限制或合并癥不允許肝癌患者進行手術或消融技術［5］。隨機對照薈萃分析表明TACE可以顯著提高失去手術機會的肝癌患者生存率［7］，選擇性或超選擇性介入栓塞化療（注射藥物進入段或亞段分支滋養血管）能明顯提高的生存率［8］。研究提示TACE在處理肝癌直徑＞3 cm且＜5 cm時具有更明顯的優勢［9］，這正好與RFA形成優勢互補，這也是目前國內外的研究共識：即，RFA術前行TACE治療，通過減少肝腫瘤的血液供應，減少射頻消融時的熱量流失，從而增強消融效果；其二，RFA的熱效應理論上可以發揮TACE注入化療藥物的療效；其三，TACE后行RFA術可以進一步鞏固治療效果，還能夠發現和阻斷腫瘤附近的微轉移灶，從而增強療效。

國內外同行對TACE和 （或）RFA治療原發性肝癌的療效屢見報道，但對肝癌術后復發接受治療后的效果關注相對較少。筆者通過篩選回顧該院肝膽科5年間分別接受RFA、TACE、RFA＋TACE聯合治療的83例肝癌復發病例。治療前三組患者各項臨床病理資料無差異，術中未出現嚴重不良反應，術后并發癥亦無統計學差異。通過隨訪發現RFA＋TACE聯合治療組中位生存時間最長，2年生存率明顯高于單純RFA或單純TACE治療組。

綜上所述可見，肝癌復發嚴重降低患者的整體存活率，對肝膽外科醫師來說是一個嚴峻的臨床挑戰。盡管目前各種不同診斷和治療策略的應用，已大大提高了肝癌切除率，然而肝癌復發后的聯合治療方案目前應用仍然較少。本研究結果顯示，RFA聯合TACE治療可有效提高肝癌復發患者的2年生存率，效果優于單獨RFA或TACE治療者。

［1］ Lencioni R．Loco－regional treatment of hepatocellular carcinoma［J］．Hepatology，2010，52（2）：762－773．

［2］ European Association for the Study of the Treatment of EASLEORTC．Clinical practice guidelines for management of hepatocellular carcinoma［J］．J Hepatol，2012，56（4）：908－943．

［3］ Park W．Recurrences of hepatocellular carcinoma following complete remission by transarterial chemoembolization or radiofrequency therapy： Focused on the recurrence patterns［J］．Hepatol Res，2013，43（12）：1304－1312．

［4］ Tung－Ping Poon R，Fan ST，Wong J．Risk factors，prevention，and management of postoperative recurrence after resection of hepatocellular carcinoma［J］．Ann Surg，2000，232（1）：10－24．

［5］ Italian Association for the Study of the Liver．Position paper of the Italian Association for the Study of the Liver（AISF）：the multidisciplinary clinical approach to hepatocellular carcinoma［J］．Dig Liver Dis，2013，45（9）：712－723．

［6］ Cucchetti A．Cost－effectiveness of hepatic resection versus percutaneous radiofrequency ablation for early hepatocellular carcinoma［J］．J Hepatol，2013，59（2）：300－307．

［7］ Llovet JM，Bruix J．Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma：Chemoembolization improves survival［J］．Hepatology，2003，37（2）：429－442．

［8］ Forner A，Llovet JM，Bruix J．Chemoembolization for intermediate HCC：is there proof of survival benefit？ ［J］．J Hepatol，2012，56（4）：984－986．

［9］ Golfieri R．Efficacy of selective transarterial chemoembolization in inducing tumor necrosis in small（＜5 cm） hepatocellular carcinomas［J］．Hepatology，2011，53（5）：1580－1589．