早期糖尿病腎病患者24h尿微量白蛋白、尿β2微球蛋白、尿α1微球蛋白、NAG酶與中醫(yī)證型間的相關(guān)性研究

蘇潤澤，王坤芳，麻 莉，董惠潔，榮愛國，馮俊生，閻建玲，王智深

（1.山西中醫(yī)學(xué)院，山西太原 030024； 2.山西中醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，山西太原 030013）

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）又稱糖尿病腎小球硬化癥，與糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病性神經(jīng)病變共同稱為糖尿病微血管病變，嚴(yán)重危害人類健康，是慢性腎功能衰竭和致死的常見原因。檢索近10年的臨床資料，尚無對本病療效確切的中、西藥物。因糖尿病腎病造成的損害呈慢性進(jìn)行性，臨床癥狀出現(xiàn)較晚，因此，開展DN早期的監(jiān)測、防治，采取中西醫(yī)結(jié)合的方法對早期糖尿病腎病患者進(jìn)行積極的干預(yù)具有重要的實(shí)用價(jià)值。本研究旨在探討早期糖尿病腎病中醫(yī)證型與24h尿蛋白、尿β2微球蛋白、尿α1微球蛋白及NAG酶之間的相關(guān)性，初步探索早期糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)理，為早期糖尿病腎病的中醫(yī)辨證分型提供實(shí)驗(yàn)室診斷依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年1月-2013年6月山西中醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科確診為早期糖尿病腎病的住院患者91例。其中男57例，平均年齡（61.89±10.20）歲；女 34例，平均年齡（63.52±10.43）歲。本院體檢中心30例健康體檢者作對照，平均年齡（64.08±11.13）歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 所選病例均按1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為2型糖尿病（T2DM）：①糖尿病癥狀+任意時(shí)間血漿葡萄糖（氧化酶法）水平≥11.1mmol/L（200mg/dL）；②空腹血漿葡萄糖（FBG）水平≥7.0mmol/L（l26mg/dL）；③OGTT 試驗(yàn)中，餐后 2h血糖（2h BG）水平≥11.1mmol/L（200mg/dL）。有以上一條即可滿足糖尿病的診斷。

糖尿病腎病的分期標(biāo)準(zhǔn)：參照 Mogensen C E［1］的分期方案擬定。①早期：早期糖尿病腎病，尿微量白蛋白排泄增多期；②中期：臨床糖尿病腎病，顯性蛋白尿期，腎功能正常期；③晚期：臨床糖尿病腎病，腎功能不全。

1.2.2 中醫(yī)證型標(biāo)準(zhǔn) 參照2007年中華中醫(yī)藥學(xué)會腎病分會關(guān)于《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》［2］。①陰虛熱盛證：口干欲飲，易饑多食，心煩失眠，尿頻便秘，急躁易怒，面紅耳赤，心悸怔忡，舌紅苔黃，脈弦數(shù)；②氣陰兩虛證：倦怠乏力，心悸氣短，頭暈耳鳴，自汗盜汗，心煩失眠，遺精早泄，口渴喜飲，舌淡紅少苔，脈濡細(xì)或細(xì)數(shù)無力；③脈絡(luò)瘀阻證：肢體麻木，胸痹心痛，唇紫暗，手足紫暗，中風(fēng)偏癱，舌下青筋顯露或舌有瘀斑瘀點(diǎn)，舌紫暗苔薄，脈澀。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①其他原發(fā)性疾病（慢性腎炎、高血壓、痛風(fēng)、紅斑狼瘡等）所致的尿微量白蛋白排泄率升高者；②腎血管性高血壓；③6個(gè)月內(nèi)有腦血管疾病、心肌梗死、惡性高血壓、糖尿病酮癥酸中毒等急危重癥病史者；④合并充血性心力衰竭Ⅰ～Ⅳ級者；⑤合并心、肝、腦、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者；⑥妊娠或準(zhǔn)備妊娠、哺乳期婦女。

1.4 研究方法

印制糖尿病腎病調(diào)查表，由研究小組人員對入院的糖尿病腎病患者進(jìn)行甄別，凡符合納入標(biāo)準(zhǔn)者登記其基本信息、收集中醫(yī)四診資料，據(jù)四診結(jié)果進(jìn)行辨證分型，檢測入選病例和健康對照者的24h尿微量白蛋白、β2-MG、α1-MG與NAG酶等指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

早期糖尿病腎病各證型組與正常組性別比例、平均年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），早期糖尿病腎病各證型組間性別比例、平均年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，結(jié)果見表1。

表1 各證型組男女比例、平均年齡、平均病程的比較 （±s）

表1 各證型組男女比例、平均年齡、平均病程的比較 （±s）

組別 例數(shù) 男/女（例） 平均年齡（歲） 平均病程（d）正常組 30 9/6 64.08±11.13 -陰虛熱盛組 24 3/5 60.15±10.56 8.34±2.65氣陰兩虛組 38 11/8 65.25±11.25 9.82±3.46脈絡(luò)瘀阻組 29 18/11 61.89±9.21 8.67±2.27

2.2 各組間相關(guān)指標(biāo)的比較

結(jié)果見表2。

表2 各證型24h尿蛋白、β2-MG、α1-MG與NAG酶的比較 （±s）

表2 各證型24h尿蛋白、β2-MG、α1-MG與NAG酶的比較 （±s）

注：與正常組比較，1）P＜0.05；與陰虛熱盛組比較，2）P＜0.01；與氣陰兩虛組比較，3）P＜0.05

NAG酶（U/L）正常組 30 44.08±12.11 0.18±0.06 4.13±2.35 42.15±11.41陰虛熱盛組 24167.25±34.731） 0.47±0.071） 8.82±3.681） 68.51±12.301）氣陰兩虛組 38225.14±115.681）2） 1.54±0411）2） 9.41±3.541）2） 71.36±13.211）脈絡(luò)瘀阻組 29265.35±154.111）2）3） 7.85±2.621）2）3） 10.68±4.131）2） 77.45±12.951）組別 例數(shù) 24h尿蛋白（mg/L）尿β2-MG（mg/L）尿α1-MG（mg/L）

3 討 論

隨著社會的發(fā)展，人類生活方式的改變，糖尿病（DM）逐漸成為威脅人類健康的主要因素之一。多項(xiàng)流行病學(xué)研究表明，DN在終末期腎?。‥SDR）占相當(dāng)大的比例，且該比例數(shù)據(jù)呈增加趨勢。因此，早期發(fā)現(xiàn)DM引起的腎臟損害對改善患者未來的生活質(zhì)量及減緩由DN導(dǎo)致的公共醫(yī)療壓力有著很大的現(xiàn)實(shí)意義［3］。

糖尿病腎病屬于中醫(yī)學(xué)“消渴病”繼發(fā)的“水腫”“尿濁”“關(guān)格”等范疇，病因與先天稟賦、飲食勞倦、七情、六淫等因素關(guān)系密切。對糖尿病腎病病機(jī)的認(rèn)識也是仁者見仁，智者見智。程益春認(rèn)為消渴日久，致氣血陰陽虛衰而發(fā)病［4］。樸春麗等［5］認(rèn)為，毒損腎絡(luò)是本病的主要病機(jī)，邪毒阻滯于浮絡(luò)、孫絡(luò)是其病情纏綿難愈的主要原因。王志伏［6］認(rèn)為氣陰兩虛為本病的病理基礎(chǔ)，瘀血內(nèi)阻為其主要病理機(jī)制。陳挽瀾［7］認(rèn)為DN的基本病機(jī)是陰虛兼夾血瘀。邵朝弟等［8］認(rèn)為DN是由于消渴日久遷延不愈而致，病機(jī)特點(diǎn)為本虛標(biāo)實(shí)，以腎元不足為根本，傷陰耗氣、陰損及陽是其基本發(fā)展趨勢。2007年中華中醫(yī)藥學(xué)會已制定《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標(biāo)準(zhǔn)》（試行），將糖尿病腎病本證分陰虛燥熱證、氣陰兩虛證、脾腎氣虛證、陰陽兩虛證4型，標(biāo)證分濕證、瘀證、痰瘀證3型。但臨床上各學(xué)者基于自己的臨床實(shí)踐，辨證分型、治療方法還存在很大分歧，缺乏客觀的辨證分型依據(jù)。目前已被廣泛認(rèn)可的早期糖尿病腎病的診斷指標(biāo)是持續(xù)性微量蛋白尿，本研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。

β2-MG是由100個(gè)氨基酸殘基組成的單鏈小分子蛋白，分子量為11800。當(dāng)各種原因?qū)е履I小管功能損害時(shí)，β2-MG在腎小管的重吸收和降解受阻，導(dǎo)致尿中β2-MG含量升高。α1-MG是一種由152個(gè)氨基酸殘基組成的糖蛋白，分子量為30000～33000，主要在肝臟和淋巴細(xì)胞中產(chǎn)生，廣泛分布于血液、尿液、唾液中。其中游離型α1-MG可自由通過腎小球?yàn)V過膜，在近曲小管99.9%的α1-MG被重吸收而分解，而高分子量的α1-MG-IgA和α1-MG-Alb不能通過腎小球?yàn)V過膜，所以，正常人尿液中僅存在極少量的游離型α1-MG，而糖尿病腎病患者α1-MG明顯增高。NAG酶是人體內(nèi)廣泛存在的一種重要溶酶體水解酶，NAG幾乎全部存在于近端腎小管細(xì)胞的溶酶體中，尿液中的NAG主要來源于腎臟近曲小管上皮，腎小球也有低濃度分布。

本研究發(fā)現(xiàn)，早期DN陰虛熱盛、氣陰兩虛和脈絡(luò)瘀阻3型的24h尿微量白蛋白、尿β2-MG、尿α1-MG與NAG酶均高于正常組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

24h尿微量白蛋白、尿β2-MG、尿α1-MG與NAG酶在各型有增長的趨勢，其規(guī)律是：脈絡(luò)瘀阻＞氣陰兩虛＞陰虛熱盛，且24h尿微量白蛋白、尿β2-MG、尿α1-MG組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明DN早期所造成的損害存在陰虛、氣陰虛、瘀血等差別，證實(shí)消渴腎損害的演變規(guī)律為：陰虛熱盛——?dú)怅巸商摗}絡(luò)瘀阻，為臨床辨證論治與分期論治相結(jié)合提供一定的客觀依據(jù)。這一現(xiàn)象隨著病變的發(fā)展，可能與兩方面有關(guān)：一方面，腎臟虧虛，臟腑功能受損，精微不固；另一方面，因虛致實(shí)，腎虧氣化不行，聚濕成痰，痰濁阻滯，氣血運(yùn)行失常，脈絡(luò)不通而產(chǎn)生瘀血，痰瘀互結(jié)，而24h尿微量白蛋白尿、尿β2-MG、尿α1-MG增高，也符合中醫(yī)痰飲瘀血等病理產(chǎn)物致病的發(fā)病機(jī)理。

NAG酶組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），考慮其主要來源于腎臟近曲小管上皮，腎小球中濃度低，腎小管細(xì)胞含有大量糖苷酶（即NAG），而NAG不能通過正常腎小球基膜，提示NAG排泄并非由于腎小球?qū)Υ蠓肿拥臐B透性增加所致，而是腎小管細(xì)胞損害的結(jié)果；另外，蛋白質(zhì)自腎小球?yàn)V過增多時(shí)，在近曲小管重吸收，激活溶酶體酶，尿中排泄量增多。

［1］Mogensen C E.Early renal involvement and nephropathy.Can treatment modalities be predicted from identification of risk factors in diabetics?［J］.Toxicol Lett，1989，46（1-3）：213-226.

［2］中華中醫(yī)藥學(xué)會腎病分會.糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標(biāo)準(zhǔn)［J］.上海中醫(yī)藥雜志，2007，41（7）：7-8.

［3］柳紅芳.糖尿病腎病蛋白尿中醫(yī)診治思考［J］.中國臨床醫(yī)生，2013，41（10）：11-12.

［4］尹義輝，牟淑敏.程益春治療糖尿病腎病的經(jīng)驗(yàn)［J］.山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，26（4）：283.

［5］樸春麗，姜吉吉，南征.從毒損腎絡(luò)探討糖尿病腎病炎癥發(fā)病機(jī)制［J］.山東中醫(yī)雜志，2004，23（10）：582-583.

［6］王志伏.中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病腎病36例療效觀察［J］.實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志，2007，21（3）：46.

［7］陳挽瀾.益氣養(yǎng)陰化瘀法治療 V 期糖尿病腎病 62例［J］.湖南中醫(yī)雜志，2006，2（2）：48.

［8］邵朝弟，王小琴，趙曉珍，等.腎煎Ⅱ號治療慢性腎炎的臨床觀察［J］.中國臨床醫(yī)生，2002，30（12）：41-42.