無保護(hù)左主干病變植入藥物洗脫支架后發(fā)生不良事件的危險(xiǎn)因素分析

翟　娜　王明毅　張宇靜　徐　健

沈陽市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，遼寧沈陽110041

無保護(hù)左主干病變植入藥物洗脫支架后發(fā)生不良事件的危險(xiǎn)因素分析

翟娜王明毅張宇靜徐健▲

沈陽市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，遼寧沈陽110041

目的找出無保護(hù)左主干病變植入藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES）后發(fā)生不良事件的危險(xiǎn)因素。方法連續(xù)選取165例接受DES治療的LMCA患者，通過5年臨床隨訪將患者分為無事件組（131例）和終點(diǎn)事件組（34例）。本研究的復(fù)合終點(diǎn)包括心性死亡、心肌梗死（myocardial infarction，MI）、靶病變血運(yùn)重建（target-lesion revascularization，TLR）和支架內(nèi)血栓（stent thrombosis，ST）。通過Logistic回歸分析找出LMCA患者植入DES后發(fā)生不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)果終點(diǎn)事件組患高血壓（P=0．046）、糖尿病（P=0．029）及腎功能不全（P= 0．049）的患者所占百分比高于無事件組。終點(diǎn)事件組患者的平均血管直徑小于無事件組（P=0．047）。隨訪5年的MI、TLR、心性死亡和支架內(nèi)血栓發(fā)生率分別為5．5%、10．3%、7．3%和5．5%。Logistic回歸分析顯示：糖尿病（OR= 2．86，95%CI：1．08～7．56，P=0．017）和腎功能不全（OR=1．96，95%CI：1．32～2．19，P=0．043）是LMCA患者發(fā)生復(fù)合終點(diǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而平均血管直徑為其保護(hù)因素（OR=0．96，95%CI：0．92～0．99，P=0．035）。結(jié)論在無保護(hù)LMCA患者中，患有糖尿病及腎功能不全的患者可能會(huì)使術(shù)后獲益減少；左主干病變直徑較小的患者可能更適于植入DES。

無保護(hù)左主干病變；經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；藥物洗脫支架；危險(xiǎn)因素

在裸金屬支架時(shí)期，由于技術(shù)原因及再狹窄風(fēng)險(xiǎn)的存在，對(duì)無保護(hù)左主干（left main coronary artery，LMCA）病變行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）一直存在爭議。各大學(xué)會(huì)冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建指南均推薦冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)作為左主干病變的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[1]。然而，隨著藥物洗脫支架（DES）越來越多的應(yīng)用以及不斷改善的藥物輔助治療，使我們不得不重新評(píng)估對(duì)LMCA病變行PCI的可行性，一些研究結(jié)果顯示植入DES治療LMCA具有良好的臨床結(jié)果[2]。而這一結(jié)果正是得益于藥物洗脫支架（drug-eluting stents，DES）的低再狹窄率和低再次血運(yùn)重建率[3-6]。根據(jù)這些研究結(jié)果，ACC/AHA指南將PCI提升為LMCA的Ⅱa類推薦治療方案。

然而，一些研究指出，伴隨糖尿病等基礎(chǔ)疾病的LMCA患者并不適合植入DES，這些患者往往更易發(fā)生主要心臟不良事件（major adverse cardiac events，MACE）[7-10]。本研究的目的旨在探討引起LMCA患者DES植入術(shù)后MACE事件的危險(xiǎn)因素。

1　資料與方法

1.1臨床資料

本研究選取2005年1月～2009年8月于沈陽市第一人民醫(yī)院及分院行LMCA病變PCI治療并植入DES的患者共165例。在5年隨訪時(shí)，共有34例患者發(fā)生終點(diǎn)事件。將患者按照是否發(fā)生終點(diǎn)事件分成無事件組（131例）和終點(diǎn)事件組（34例）。所有入選患者具臨床癥狀和心肌缺血的表現(xiàn)，并經(jīng)造影證實(shí)為可以行PCI治療的LMCA病變。排除心源性休克、有阿司匹林或氯吡格雷服用禁忌證或計(jì)劃短期內(nèi)行外科手術(shù)的患者。所有患者均進(jìn)行5年臨床隨訪。本研究經(jīng)由我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)開展。

1.2手術(shù)方法

在PCI過程中，根據(jù)造影結(jié)果及術(shù)者的判斷決定是否給予糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑，常規(guī)進(jìn)行預(yù)擴(kuò)張。支架的長度覆蓋病變的全長并向近端和遠(yuǎn)端分別延伸1～2 mm。對(duì)于LMCA口部病變，支架可以延伸入主動(dòng)脈1～2 mm。對(duì)于LMCA分叉病變，根據(jù)病變類型由術(shù)者決定支架位置。對(duì)于遠(yuǎn)端LMCA病變累及前降支和回旋口部且受累部位的血管直徑≤2．5 mm采用“T”支架。對(duì)于真性分叉病變累及兩個(gè)主要的分支，可行“T”支架、改良“T”支架、對(duì)吻或CRUSH技術(shù)。支架釋放后，常規(guī)進(jìn)行后擴(kuò)張，包括遠(yuǎn)端LMCA分叉支架植入后的對(duì)吻球囊擴(kuò)張術(shù)。對(duì)于多支病變患者，其治療策略則根據(jù)造影結(jié)果和臨床表現(xiàn)由術(shù)者決定。

1.3抗血小板藥物治療策略

患者入院當(dāng)天即給予負(fù)荷劑量的阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，100 mg×30片/盒，國藥準(zhǔn)字J2008 0078）300 mg和氯吡格雷（杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司，75mg×7片，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20080090）300 mg，頓服后改為每日一次服用阿司匹林100 mg和氯吡格雷75 mg維持劑量至術(shù)前。術(shù)后長期服用阿司匹林100 mg并推薦患者服用氯吡格雷75 mg至術(shù)后12～24個(gè)月。

1.4事件定義

本研究的復(fù)合終點(diǎn)包括心性死亡、心肌梗死（myocardial infarction，MI）、靶病變血運(yùn)重建（target-lesion revascularization，TLR）和支架內(nèi)血栓（stent thrombosis，ST）。除非有明確的證據(jù)排除，否則所有死亡均被認(rèn)為是心性死亡。MI定義為CK-MB水平升高至正常水平的5倍以上，伴隨典型胸痛持續(xù)時(shí)間＞30 min或在心電圖上有新發(fā)缺血性改變。TLR的定義是在原靶病變支架內(nèi)及其近端和遠(yuǎn)端5 mm內(nèi)進(jìn)行的任何再次干預(yù)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20．0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比描述，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）描述。其中計(jì)數(shù)資料比較采用χ2或Fisher精確檢驗(yàn)；計(jì)量資料兩組間比較采用t檢驗(yàn)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；以是否發(fā)生不良事件為因變量進(jìn)行二分類多因素Logistic回歸分析（采用前進(jìn)法），各危險(xiǎn)因素為自變量，其中進(jìn)入和剔除變量的概率標(biāo)準(zhǔn)分別為0．05和0．1，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1一般基線資料

見表1。終點(diǎn)事件組患高血壓（P=0．046）、糖尿病（P=0．029）及腎功能不全（P=0．049）的患者所占百分比高于無事件組。終點(diǎn)事件組患者的平均血管直徑小于無事件組（P=0．047）。

表1　一般基線資料[n（%）]

2.2LMCA患者發(fā)生復(fù)合終點(diǎn)獨(dú)立危險(xiǎn)因素

以是否達(dá)到復(fù)合終點(diǎn)為因變量，將表1中達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的高血壓、糖尿病、腎功能不全、平均血管直徑作為自變量行Logistic回歸分析顯示：糖尿病（B值= 0．28，S.E.值=0．13，Wals值=5．9，OR=2．86，95%CI：1．08～7．56，P=0．017）和腎功能不全（B值=0．32，S.E.值=0．21，Wals值=4．1，OR=1．96，95%CI：1．32～2．19，P=0．043）是LMCA患者發(fā)生復(fù)合終點(diǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而平均血管直徑為其保護(hù)因素（B值=-0．12，S.E.值=0．18，Wals值=4．4，OR=0．96，95%CI：0．92～0．99，P=0．035）。而高血壓被排除在回歸方程外，見表2。

表2　復(fù)合終點(diǎn)的Logistic回歸分析

2.3臨床隨訪結(jié)果

所有患者均接受至少5年臨床隨訪，5年的MACE、MI、TLR、心性死亡和支架內(nèi)血栓的發(fā)生人數(shù)（率）分別為33（20．0%）、9（5．5%）、17（10．3%）、12（7．3%）和9（5．5%）。

3　討論

盡管國內(nèi)越來越多的大型研究[11,12]證實(shí)植入DES治療LMCA病變可行及有效，但是目前尚缺乏在基層醫(yī)院無外科支持等有限的條件下對(duì)LMCA病變行DES植入是否安全有效的長期隨訪的臨床研究。本研究是目前國內(nèi)在基層醫(yī)院中開展的關(guān)于DES治療LMCA病變樣本量最大、隨訪時(shí)間最長的臨床研究。本研究主要發(fā)現(xiàn)：①在無保護(hù)LMCA患者中，患有糖尿病及腎功能不全的患者可能會(huì)使術(shù)后獲益減少；②左主干病變直徑較小的患者可能更適于植入DES。

許多大中心牽頭的大樣本量研究結(jié)果顯示在LMCA患者中DES的植入安全有效，本研究結(jié)果不良事件的發(fā)生率為20．0%，與其他文獻(xiàn)研究結(jié)果相一致，LMCA患者植入DES后5年的事件發(fā)生率約為20%～25%[11-15]。造成本研究DES植入不良預(yù)后的主要原因可能是支架內(nèi)血栓及基層醫(yī)院患者雙聯(lián)抗血小板治療的依從性不佳引起。

隨著支架技術(shù)的發(fā)展，ACC/AHA指南將PCI提升為LMCA的Ⅱa類推薦治療方案[2]，臨床上越來越多的術(shù)者開始嘗試對(duì)LMCA患者植入DES。但是是否所有LMCA病變都適合植入DES還存在爭議。本研究通過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)伴隨糖尿病及腎功能不全的LMCA患者較沒有伴隨這些疾病的患者更易發(fā)生不良事件，這與2014最新發(fā)布的歐洲血運(yùn)重建指南相一致[1]，糖尿病伴隨左主干或三支病變的患者首選血運(yùn)重建方法仍為冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)。LMCA合并糖尿病患者PCI預(yù)后差可能有以下幾個(gè)原因：①糖尿病患者存在包括高血糖、胰島素抵抗、脂質(zhì)異常等多種代謝異常，而且還存在一定的血液學(xué)異常，血小板高表達(dá)Ⅱb/Ⅲa受體，特別是在合并高血糖條件下，易于聚集，有血栓形成傾向。這些因素可引起內(nèi)皮功能障礙，加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈血栓形成；②代謝異常導(dǎo)致的糖尿病腎病會(huì)引起肌酐清除下降，出現(xiàn)蛋白尿等也是糖尿病患者冠脈血運(yùn)重建后死亡率增高的重要原因；③糖尿病患者的冠脈病變特點(diǎn)影響其預(yù)后，造影顯示糖尿病患者多存在多支病變、彌漫病變及閉塞病變，并且閉塞病變臨近血管管腔直徑較小，側(cè)支循環(huán)較差。此類患者動(dòng)脈粥樣硬化斑塊脂質(zhì)含量往往較多，易于破裂；④糖尿病患者斑塊裂隙及冠脈內(nèi)血栓明顯較多，一般情況下冠狀動(dòng)脈發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的區(qū)域早期會(huì)出現(xiàn)重塑直徑增粗，代償性維持血管腔面積及血流量，然而糖尿病患者很少發(fā)生這種重塑。腎功能不全患者預(yù)后差則可能因?yàn)檫@些患者由于糖尿病導(dǎo)致的腎功能異常引起。本研究的另一個(gè)意外發(fā)現(xiàn)是血管直徑小的患者獲益反而增大，可能由于左主干病變普遍較粗大而DES的直徑規(guī)格可能剛剛達(dá)到左主干病變的直徑大小或者超出不多，而后擴(kuò)張的不足可能導(dǎo)致支架貼壁不良而導(dǎo)致不良事件發(fā)生率增加。因此左主干直徑較小的患者可能由于其貼壁良好這一原因程度反而更好。

綜上所述，本研究由于缺少隨機(jī)對(duì)照可能使結(jié)果產(chǎn)生一定偏倚，而糖尿病可能對(duì)腎功能不全產(chǎn)生干擾從而放大腎功能不全對(duì)LMCA病變行DES植入后預(yù)后的影響。

[1]Wijns W，Kolh P，Danchin N，et al．Guidelines on myocardial revascularization the task force on myocardial revascularization of the european society of cardiology（esc）and the European association for cardio-thoracic surgery（eacts）[J]．European Heart Journal，2010，31（20）：2501-2555．

[2]Park SJ，Hong MK，Lee CW，et al．Elective stenting of unprotected left main coronary artery stenosiseffect of debulking before stenting and intravascular ultrasound guidance[J]．Journal of the American College of Cardiology，2001，38（4）：1054-1060．

[3]Chieffo A，Stankovic G，Bonizzoni E，et al．Early and midterm results of drug-eluting stent implantation in unprotected left main[J]．Circulation，2005，111（6）：791-795．

[4]Valgimigli M，van Mieghem CAG，Ong ATL，et al．Shortand long-term clinical outcome after drug-eluting stent implantation for the percutaneous treatment of left main coronary artery disease insights from the rapamycin-eluting and taxus stent evaluated at rotterdam cardiology hospital registries（RESEARCH and T-SEARCH）[J]．Circulation，2005，111（11）：1383-1389．

[5]Park SJ，Kim YH，Lee BK，et al.Sirolimus-eluting stent implantation for unprotected left main coronary artery stenosis comparison with bare metal stent implantation[J]. Journal of the American College of Cardiology，2005，45（3）：351-356.

[6]Kim YH，Park DW，Lee SW，et al.Long-term safety and effectiveness of unprotected left main coronary stenting with drug-eluting stents compared with bare-metal stents[J]. Circulation，2009，120（5）：400-407.

[7]Iakovou I，Schmidt T，Bonizzoni E，et al.Incidence，predictors，and outcome of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stents[J].Jama，2005，293（17）：2126-2130.

[8]Stone GW，Moses JW，Ellis SG，et al.Safety and efficacy of sirolimus-and paclitaxel-eluting coronary stents[J].New England Journal of Medicine，2007，356（10）：998-1008.

[9]Mauri L，Hsieh W，Massaro JM，et al.Stent thrombosis in randomized clinical trials of drug-eluting stents[J].New England Journal of Medicine，2007，356（10）：1020-1029.

[10]Kuchulakanti PK，Chu WW，Torguson R，et al.Correlates and long-term outcomes of angiographically proven stent thrombosis with sirolimus-and paclitaxel-eluting stents[J]. Circulation，2006，113（8）：1108-1113.

[11]Han Y，Wang S，Jing Q，et al.Comparison of long-term efficacy of the paclitaxel-eluting stent versus the baremetal stent for treatment of unprotected left main coronary artery disease[J].The American Journal of Cardiology，2009，103（2）：194-198.

[12]Gao R，Xu B，Chen J，et al.Immediate and long-term outcomes of drug-eluting stent implantation for unprotected left main coronary artery disease：Comparison with bare-metal stent implantation[J].American Heart Journal，2008，155（3）：553-561.

[13]Kastrati A，Mehilli J，Pache J，et al.Analysis of 14 trials comparingsirolimus-elutingstentswithbare-metalstents[J]. New England Journal of Medicine，2007，356（10）：1030-1039.

[14]Tu JV，Bowen J，Chiu M，et al.Effectiveness and safety of drug-eluting stents in Ontario[J].New England Journal of Medicine，2007，357（14）：1393-1402.

[15]Marroquin OC，Selzer F，Mulukutla SR，et al.A comparison of bare-metal and drug-eluting stents for off-label indications[J].New England Journal of Medicine，2008，358（4）：342-352.

The risk factors of adverse events in patients with unprotected left main coronary artery disease after drug-eluting stent implantation

ZHAI NaWANG MingyiZHANG YujingXU Jian
Department of Cardiology,the First People's Hospital of Shenyang City in Liaoning Province,Shenyang110041,China

Objective To determine the independent risk factors of adverse events for patients with left main coronary artery(LMCA)disease after drug-eluting stent(DES)implantation．Methods A total of 165 consecutive patients with LMCA disease were enrolled,through five years of follow-up,these patients were divided into non-event group(n=131)and the composite endpoint group(n=34)．The composite endpoint of this study included cardiac death(CV),myocardial infarction(MI),target lesion revascularization(TLR)and stent thrombosis(ST)．Logistic regression analysis was used to find the independent risk factors of patients with LMCA after DES implantation．Results The rates of hypertension(P=0．046), diabetes mellitus(P=0．029)and renal dysfunction(P=0．049)were higher in composite endpoint group compared with non-event group．The mean vessel diameter was smaller in composite endpoint group than non-event group(P=0．047)．The rates of five-year MI,CV death,TLR and ST were 5．5%,10．3%,7．3%and 5．5%respectively．Logistic regression analysis showed that diabetes mellitus(OR=2．86，95%CI：1．08～7．56，P=0．017)and renal dysfunction(OR=1．96，95%CI：1．32～2．19，P=0．043)were independent risk factors of composite endpoints．The mean vessel diameter(OR=0．96，95% CI：0．92～0．99，P=0．035)was independent protective factor of composite endpoints．Conclusion In patients with unprotected LMCA disease after DES implantation,diabetes and renal dysfunction may cause postoperative benefit reduced, the smaller diameter of LMCA may be more suitable for DES implantation．

Left main coronary artery;Percutaneous coronary intervention;Drug-eluting stent;Risk factor

R541

B

1673-9701（2015）07-0057-03

▲

（2014-11-10）