兒童非酒精性脂肪性肝病研究的新進展

岳保珠　王安麗　王清圖

1．山東省濰坊市婦幼保健院兒科，山東濰坊261011；2．山東省濰坊市婦幼保健院內科，山東濰坊261011

兒童非酒精性脂肪性肝病研究的新進展

岳保珠1王安麗1王清圖2

1．山東省濰坊市婦幼保健院兒科，山東濰坊261011；2．山東省濰坊市婦幼保健院內科，山東濰坊261011

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）指包括單純性脂肪肝以及由其演變成的非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH），甚至肝硬化等一系列病變的綜合征。肥胖和靜態生活方式可誘發基因重組導致NAFLD的發生；肝臟與腸道和脂肪組織間的相互關聯、基因和環境間持續的相互作用，故上述因素在兒童NAFLD的發病機制中占有重要作用。目前人們對兒童NAFLD的自然史認識不多，正逐步深入研究其發病機制。發病機制和組織學改變不僅可為早期診斷和非侵入性診斷手段的應用提供依據，還可為兒童NAFLD的診治提供新思路。

非酒精性脂肪性肝??；非酒精性脂肪性肝炎；纖維化；兒童

NAFLD包括單純性脂肪肝以及由其演變的NASH、纖維化、肝硬化，甚至肝癌，嚴重威脅人類健康[1,2]，其患病率隨肥胖患病率的增高而上升，且與代謝綜合征密切相關。兒童肥胖相關性NAFLD幾乎不受其他因素影響（如體重急劇下降、藥物治療、酒精消耗等），遺傳易感性、外界環境作用為原發性NAFLD的經典機制。本文從兒童肥胖相關性肝病的遺傳背景、發病機制、診斷和治療管理等方面對兒童NAFLD的最新進展做一概述。

1　流行病學

近20年，兒童超重/肥胖已成為全球性問題[3,4]?，F有的無創或侵入性診斷測試的多變性和成本等因素，影響流行病學數據的準確性。谷丙轉氨酶（ALT）可用于初步篩查兒童NAFLD，但敏感性較差。抽樣誤差、青春期年齡、性別、種族、膚色以及遺傳傾向等因素均會影響診斷。肥胖、代謝綜合征是發病最主要的危險因素，腹圍測量對診斷NAFLD的重要性超過了BMI[5,6]。

2　遺傳危險因素

遺傳是NAFLD發病的主要因素，在疾病早期即起重要作用。對成年人的藥物基因組（如PNPLA3的遺傳變異）研究發現，rs738409 C＞G單核苷酸能編碼l148M變種，伴脂肪含量改變、ALT增高，同時使NASH和肝纖維化風險大大增加[7]。該l148M PNPLA3變異會改變甘油三酯含量。PNPLA3受油脂合成過程的調節，同時參與甘油三酯代謝。PNPLA3基因型影響因ALT水平持續異常而接受活檢的肥胖兒童NASH和肝纖維化的組織學改變的嚴重程度。遺傳變異rs2854116SNP也與兒童脂肪肝密切相關，而不依賴PNPLA3[8]。

表1　發育年齡影響NAFLD和NASH易感性的遺傳變異

另外，某些遺傳變異的表達可能有年齡依賴性。表1可以看出遺傳多態性影響兒童NASH的易感性。

3　代謝危險因素和器官軸對NAFLD進展的影響

代謝綜合征以腹部肥胖、胰島素抵抗（IR）、葡萄糖耐量受損、血脂異常和高血壓等為基本表現。成人NAFLD通常伴有代謝綜合征的至少一項表現，兒童NAFLD亦是如此[9]。通過活檢確診的120例NAFLD患兒伴代謝綜合征表現的占65．8%，且代謝綜合征與肝纖維化程度也密切相關[10]。

根據“多次打擊”假說，IR和游離脂肪酸的堆積可使脂肪肝遭受第二次打擊，也包括導致脂肪組織釋放因子失衡、氧化應激、激活特定的NRs和肝纖維化。為了中和IR，胰腺β細胞數量增加，致胰島素負荷增加，更加速肝臟脂肪沉積，導致NAFLD。

脂肪肝最終進展為NASH是脂肪組織、胰腺、腸道和肝臟相互作用的結果。其中，腸道發揮了重要作用。飲食/腸道微生物群產生并釋放的代謝產物，可穿過受損的腸道滲透屏障、激活固有免疫應答分子、作為炎性組織病變的催化劑，加重纖維化程度[11]。

4　NASH的細胞與分子機制

脂肪肝進展為肝炎、肝硬化的突出條件是調節肝臟生理功能的多種機制共同作用結果。

4.1纖維化細胞學基礎

纖維發生主要受以下細胞調控：①內源性成纖維細胞或肌成纖維細胞，主要由肝星狀細胞產生；②慢性肝損傷時纖維細胞從骨髓遷移至肝臟；③潛在定植和骨髓來源的間質干細胞轉化為肌成纖維細胞[12]。

4.2脂肪細胞因子紊亂

從脂肪變性到NASH的關鍵是脂肪細胞因子脂聯素、瘦素、腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素（ILs）等的紊亂，在IR時浸潤脂肪組織。瘦素可下調胰島素受體，減輕NASH的纖維化。脂聯素可抵消瘦素的IR效應，抑制肝星狀細胞增生，阻礙纖維化進程[13]。NASH患者的TNF-α和ILs-6水平增高，抑制這些因子可改善NAFLD。

4.3氧化應激反應和脂肪毒性假說

抗氧化系統能清除細胞代謝產生的活性氧（ROS），并維持正常的細胞內穩態。NASH患者的氧化應激反應增加，過量的游離脂肪酸增加肝線粒體和酶的氧化反應，引起ROS產生過量，其在肝纖維化發生中至關重要。

脂肪毒性假說是NASH發病的另一機制。內源性肝脂質的堆積引發局灶性炎性組織反應，導致自由基的產生而損傷細胞膜和DNA[14]。脂質過氧化反應的細胞毒性產物誘導肝細胞凋亡、參與肝纖維化發生。

4.4核受體在NASH中的作用

核受體（NRs）可調節特定基因的表達從而調控大部分細胞和代謝功能[15]。PPARs 參與肝星狀細胞的激活，其他的NRs如膽汁酸受體（FXR）等也參與NAFLD的發病機制。

5　診斷

NAFLD缺乏特定癥狀體征，故兒童NAFLD的早期檢測可有效識別潛在進展性脂肪肝[16]，對超重/肥胖兒童進行NAFLD篩查意義重大。

5.1常規實驗檢查

建議10歲內兒童（BMI在同齡兒第95百分位以上或雖處在85～94百分位間但存在高危因素）進行ALT篩查、脂質分析和空腹血糖測定[17]。已證實，男孩ALT閾值25．8 U/L、女孩22．1 U/L為可疑慢性肝病的可靠指標。

5.2超聲和放射

肝脂肪變性細胞含量＞30%時超聲可檢測脂肪肝。超聲檢測脂肪變性指數和肝活檢脂肪變性程度有很好的相關性[18]。在兒童檢查中不推薦CT掃描，而MRI檢測脂肪肝有較好的敏感性。

5.3分級標準

當前，確定肝病進展的概率甚為重要。超聲定位肝活檢仍是明確診斷、確定嚴重程度及評估NASH后遺癥概率的金標準。BMI、血脂、IR、空腹血糖和單獨腹圍測量可作為兒童NAFLD的預測指標。上述臨床參數可協助早期發現潛在重癥NAFLD。兒童NAFLD纖維化指數的計算基于腹圍、甘油三酯和年齡。透明質酸、T1MPs等均可作為判定纖維化程度的指標。

6　治療

目的是通過提供最新的證據來評估兒童NAFLD的治療方案。

6.1改變飲食和生活方式

飲食減肥可減少肝脂肪供應、提高葡萄糖利用來提高胰島素敏感性，并降低ROS的生成和脂肪組織炎癥反應。體育鍛煉減肥則主要提高肌肉細胞基質利用率、提高胰島素敏感性。

減肥應循序漸進，極端減肥飲食可能導致嚴重的代謝紊亂、加速肝損傷。研究顯示減肥2年再次活檢發現肝組織學改變及NAFLD活動度積分均有明顯改善[19]。減少飽和脂肪酸攝入、增加不飽和脂肪酸及纖維素攝入，兒童才能均衡飲食、健康成長。

6.2NAFLD的藥物干預

通過改變生活方式效果仍不佳的患兒，應行藥物干預治療，包括抗氧化劑、胰島素增敏劑及細胞保護劑。

抗氧化劑可防止單純脂肪變性進展為NASH。已知單用維生素E組、維生素E聯用維生素C組與通過生活方式干預組療效均無差異[20]。近期一大樣本多中心隨機雙盲安慰劑對照研究（TONIC研究）發現維生素E聯用二甲雙胍能有效改善NAFLD的肝細胞腫脹，未明顯改善其他組織學改變。二甲雙胍是用于兒童的唯一胰島素增敏劑，可減輕肝脂肪變性程度、降低ALT水平[21]。

熊去氧膽酸理論上可通過保護肝細胞線粒體膜、免疫調節功能、激活抗凋亡信號途徑干預NAFLD的進展。

腸道菌群和益生菌可減輕肝臟炎癥。研究結果表明，益生菌是另一種有益于治療部分慢性肝臟疾病包括NAFLD的一種新方法[22]。益生菌可明顯改善ALT和多糖抗體水平，而不依賴于體重、腰圍和腹部脂肪變化[23]。微生態制劑用于兒童NAFLD的治療前景廣闊。

多不飽和脂肪酸種類較多，如ω-3脂肪酸等。兒童NAFLD雙盲RCT研究[24]顯示，口服半年ω3-二十二碳六烯酸（DHA）可明顯改善“明亮肝”和胰島素敏感性，且小劑量即有效。

6.3有發展前景的新治療方法

腸促胰島素類似物和DPP-4抑制劑可增加胰島素敏感性。腸促胰島素類似物艾塞那肽，可降低2型糖尿病患者的空腹和餐后血糖。利拉魯肽可抑制DPP-4的降解[25]。選擇性DPP-4抑制劑西格列汀可提升GLP-1、GIP水平。

膽汁酸受體（FXRs）是一類可能參與NAFLD發生的NRs。膽汁酸可介導以下功能：改善血脂、調節葡萄糖代謝、減輕肝臟炎癥和纖維化。故FXR受體激動劑或可用于治療NAFLD[26]。

半胱胺酸是強力抗氧化劑，易透過細胞膜，提高脂聯素多聚體含量，改善NAFLD。

己酮可可堿在成人可對抗TNF-α作用通路、降低ALT水平和改善組織學特征，但兒童患者的應用尚需更多研究支持。

Toll樣受體家族（TLRs）中，TLR4和TLR9可能參與NAFLD的發病。TLRs的累積致NF-κB的激活，其可能參與炎癥反應及NASH進展為NAFLD的機制。自然殺傷T細胞有抗TLRs通路的功能，故抗TLRs通路是一新思路[27]。

7　結論

兒童NAFLD與代謝異常綜合征和心血管疾病患病風險有著復雜的因果關系。因此，開展先天遺傳性或后天獲得性NAFLD的發病機理研究迫在眉睫，且會有較高的臨床診斷及治療價值。目前兒童NAFLD的診斷取得一些成效，但通過大規模篩查高危兒童群體來尋求新的診斷方法勢在必行。

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New development of study in children non-alcoholic fatty liver disease

YUE Baozhu1WANG Anli1WANG Qingtu2
1．Department of Paediatrics,Maternal and Child Health Hospital of Weifang City in Shandong Province,Weifang 261011,China;2．Department of Internal Medicine,Maternal and Child Health Hospital of Weifang City in Shandong Province,Weifang261011,China

Non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD)is a multi-faceted disorder,which ranges from simple steatosis to non-alcoholic steatohepatitis(NASH)with/without fibrosis．The effects of specific risk factors,such as obesity and sedentary lifestyle,on predisposing genetic settings eventually lead to the development of NAFLD．The complex interplay between genes and environment in NAFLD pathogenesis is sustained by multiple mechanisms that involve liver crosstalk with other organs and tissues,especially gut and adipose tissue．Unfortunately,natural history of pediatric NAFLD is lacking,and the etiopathogenesis is still in the process of being defined．Potential early predictors and suitable non-invasive diagnostic tools can be discovered based on the pathogenetic mechanisms and histological patterns．This will also helps to design novel treatments and a comprehensive and successful management strategy for patients．

NAFLD;NASH;Fibrosis;Children

圖1　右側腹腔妊娠孕囊周圍條索狀強回聲包繞（見內文第83頁）

圖2　殘角子宮妊娠圖像（見內文第83頁）

圖3　左側闊韌帶妊娠圖像（見內文第84頁）

圖4　左側卵巢妊娠孕囊內可見卵黃囊回聲（見內文第84頁）

圖5　宮頸瘢痕妊娠圖像（見內文第84頁）

圖6　某患者TTP、CBV和CBF圖像。圖A可見患者左側腦室旁的白質達峰時間顯著較對側延長，如圖紅色區域所示；圖B、C可見患者側額葉及右側顳葉后部CBV和CBF下降（見內文第87頁）

圖7　乳腺浸潤性導管癌：實性癌巢浸潤于間質內，癌巢稀少，周圍促纖維組織增生。核深染，不規則，未見明顯的核分裂像，胞質豐富，嗜酸性（見內文第127頁）

圖8　甲狀腺微小型多灶性乳頭狀癌：乳頭分枝，水腫，襯復上皮細胞極向紊亂，胞漿淡染嗜酸性。核增大，卵圓形，核重疊呈毛玻璃樣，并見核溝（見內文第128頁）

圖9　箭頭所指處為腦轉移腫瘤（見內文第129頁）

R725.7

A

1673-9701（2015）07-0157-04

（2014-12-29）