胰島素開啟后有效期和貯藏條件的研究進展

趙小磊，鄭思琳

隨著人們生活方式的改變，中國乃至全球糖尿病發病率和患病率均急劇增加。據國際糖尿病聯合會統計，2013年全球糖尿病病人數量達3．82億人［1］。因此，胰島素作為促進合成代謝、調節血糖的主要激素和糖尿病病人的治療用藥，越來越被重視，其中胰島素的安全性和有效性是治療的基礎和關鍵。目前常用胰島素種類包括瓶裝、預充和筆芯，每支劑量3mL～10 mL，因此，開啟后需重復多次使用。對于胰島素開啟后的有效期和貯藏條件，胰島素生產廠商在全球不同地區的標準不一，國內外各研究方法和結果也不盡相同。本文對胰島素開啟后貯藏條件和有效期的研究現狀進行綜述。

1 胰島素開啟后的有效期

1．1 生產廠商制定標準不一 國外關于胰島素開啟后有效期的研究較少，數據主要來源于三大生產廠商，即法國賽諾菲、丹麥諾和諾德和美國禮來。Grajower［2］提出三大生產廠商在美國上市的胰島素說明書上，推薦胰島素開啟后的有效期為28d～42d，而美國最新指南則推薦胰島素在開啟后1個月內使用［3－5］。針對這一質疑，三大廠商和美國糖尿病協會均未給出理想的回答和客觀的數據［6－8］。據 Gallo等［9］報道，三大生產商在歐洲上市的胰島素說明書上推薦的開啟后有效期與美國的標準也不盡相同，甚至部分相同產品標準相差大。例如諾和諾德在美國和中國上市的瓶裝諾和靈R開啟后有效期是28d，在歐洲是42d；在歐洲和中國上市的瓶裝諾和靈70／30開啟后的有效期是42d，在美國是28d。為什么同一公司生產的相同產品有效期會有如此大的差別？此外，同一廠家生產部分產品的筆芯比瓶裝開啟后有效期更短，例如優泌林70／30瓶裝開啟后的有效期是28d，而筆芯的有效期是10d，禮來公司認為主要跟筆芯可能經歷更多搖晃和更大的溫度變化范圍等有關，但優泌林R瓶裝和筆芯開啟后的有效期均為28d。詳見表1。

表1 國內外胰島素開啟后的有效期對比

1．2 從化學穩定性方面探討胰島素開啟后有效期藥物的化學穩定性是指由于水解、氧化等化學降解反應，使藥物含量（效價）、色澤產生變化。胰島素開啟后是否會發生分解，導致藥物效價降低呢？2011年中國糖尿病藥物注射技術指南指出，已開啟的胰島素隨著時間的延長，藥物的效價呈下降趨勢［10］。美國糖尿病協會在2004年臨床實踐規范中指出，室溫保存會導致胰島素在開啟后效價降低更多，且降低趨勢呈線性函數［3］。但均未列出胰島素含量和活性與開啟時間的具體關系。高玲等［11］運用高效液相色譜（HPLC）法對瓶裝胰島素的含量進行測定，結果顯示開啟24h后胰島素含量變為開啟前的94．99%，7d后變為82．91%，10 d后變為80．78%。李武平等［12］研究發現不同穿刺頻率和瓶裝胰島素活性的差異不具有顯著性，但隨著開啟時間的延長，胰島素的免疫活性呈下降趨勢，藥物效價進行第7天已衰減至開啟前的63．39%，據國外胰島素管理要求規定，胰島素效價至少應保持在標識量的95%［6］，但該實驗沒有進行7d內效價檢測，因此不能對胰島素開啟后效價進行更早期評定。王濤等［13］對存放于室溫（25℃）條件下的胰島素筆芯進行藥物效價的檢測，發現中性胰島素筆芯保存4周以上，藥物效價明顯降低，超過《中國藥典》（2005年版）對其標示量的要求91%～116%。

1．3 從生物穩定性方面探討胰島素開啟后有效期胰島素開啟后生物穩定性的研究主要集中在瓶裝胰島素。高巖等［14］從某醫院20個科室隨機抽取正在使用的瓶裝胰島素進行采樣檢測，調查結果表明在胰島素開啟后第4天開始出現污染，開啟后第5天～第9天平均污染率為14．29%，且隨著存放時間越長，污染率越高。范栩妃等［15］對某院58個病區正在使用中的瓶裝胰島素進行細菌學檢測，結果顯示開啟7d內細菌培養為陰性，但隨著開啟時間的延長和穿刺次數的增多，細菌培養的陽性率不斷增加。從臨床科室抽取開啟后正在使用的胰島素進行檢測，雖最能了解臨床實際情況，但由于不同護士對無菌技術執行力度不同、胰島素抽吸和保存方法尚未統一、樣本代表性較差等原因導致結果可推廣性不高。

直接收集臨床胰島素進行檢測，干擾因素較多，因此，部分研究通過實驗對胰島素使用的環節進行控制。靜脈配置中心相對封閉的環境和完善的空氣凈化系統能有效地控制細菌污染。厲建英等［16］根據臨床工作特點，將瓶裝胰島素使用和保存條件設計為每天在18℃～22℃的常溫下使用3h～4h，然后在4℃的冰箱保存，結果發現胰島素液隨著每日抽吸次數增加，細菌陽性結果出現越早，即每天抽吸15次組第4天開始出現細菌培養陽性，每天抽吸20次組細菌培養陽性出現在開瓶后第3天。

大多研究均在治療室進行。李瑛等［17］研究發現，只要治療室空氣達標、嚴格無菌操作、開啟后冰箱冷藏保存，瓶裝胰島素可以連續使用至少8d，不會出現細菌和真菌生長。高國貞等［18］研究認為，只要嚴格控制環境和操作過程，瓶裝胰島素開啟后7d內使用是安全的。梁旭彤［19］研究發現，瓶蓋處是否覆蓋無菌棉球與瓶裝胰島素生物穩定性不相關，胰島素開啟后可使用30d。由于實驗設計方法不同，雖均對胰島素使用的過程進行控制，但研究結果差別較大；均未探討貯藏溫度條件對瓶裝胰島素開啟后有效期的影響；缺少胰島素筆芯和預充生物學檢測的實驗。

2 胰島素開啟后貯藏標準不一

Perriello等［20］研究發現胰島素貯藏與使用時間緊密相關。三大生產廠商在美國上市的部分胰島素推薦開啟后冷藏或者室溫保存均可，部分則優先推薦冰箱冷藏保存；而諾和諾德在中國生產的產品明確規定不可冷藏。不同的胰島素產品開啟后貯藏條件是否應該不同？三大廠商沒有明確提出這一觀點。對于同一公司在不同地區生產的相同產品貯藏標準也不盡相同，例如在美國上市的優泌林R瓶裝開啟后優先推薦冰箱冷藏保存［2］，在中國僅指出在不高于25℃的條件保存，即冷藏或者室溫保存均可。對于開啟后具體的室溫貯藏標準不一，在國外胰島素開啟后可貯藏的條件為不高于30℃［2］，而三大生產廠商在中國上市的部分胰島素規定室溫貯藏條件不高于25℃，為什么胰島素開啟后在不同地區的貯藏溫度會不同？而國內的部分廠家則沒有明確標識胰島素開啟后的貯藏條件和有效期，這就給臨床安全用藥帶來困惑。詳見表2。

表2 國內使用的胰島素開啟后有效期和貯藏條件

3 小結

胰島素開啟后的有效期和貯藏溫度是胰島素安全使用的重要環節，同時也是減少醫院感染發生率和有效控制糖尿病病人血糖的重要因素。本文總結胰島素開啟后的有效期和貯藏條件，主要希望胰島素生產廠商針對文中的質疑提供科學合理的數據，為臨床和病人使用胰島素提供指導；同時進一步明確冰箱冷藏保存和室溫保存對胰島素效價影響，從而找出胰島素開啟后最佳的貯藏方式和貯藏溫度條件，減少藥物浪費和病人用藥成本。

［1］ 徐瑜，畢宇芳，王衛慶，等．中國成人糖尿病流行與控制現狀［J］．中華內分泌代謝雜志，2014，30（3）：184－186．

［2］ Grajower MM．How long can a vial of insulin be used after it is started：Where are we 10years later？［J］．Endocrine Practice，2014，20（2）：188－190．

［3］ American Diabetes Association．Position statement：Insulin administration［J］．Diabetes Care，2004，27（Suppl 1）：S106－109．

［4］ Medicines Committee．Protocol for the safe use of insulin［S］．NHS Diabetes，2012：6．

［5］ Frid A，Hirsch L，Gaspar R，et al．New injection recommendations for patients with diabetes［J］．Diabetes ＆ Metabolism，2010，36（Suppl 2）：S7．

［6］ Grajower MM，Fraser CG，Holcombe JH，et al．How long should insulin be used once a vial is started？［J］．Diabetes Care，2003，26：2665－2669．

［7］ Molitch ME．How long should insulin be used once a vial is started？Response to Grajower，et al （letter）［J］．Diabetes Care，2004，27：1240－1241．

［8］ Holcombe JH，Daugherty ML，De Felippis MR．How long should insulin be used once a vial is started？Response to Molitch（letter）［J］．Diabetes Care，2004，27：1241－1242．

［9］ Gallo M，Monge L，Comoglio M，et al．Insulin storage in Europe［J］．Diabetes Care，2004，27（5）：1225－1226．

［10］ 中華醫學會糖尿病學分會．中國糖尿病藥物注射技術指南［S］．2011：48．

［11］ 高玲，胡克勤，許波，等．高效液相法考察胰島素注射液臨床使用過程中的穩定性［J］．中國醫院藥學雜志，2007，27（11）：1606－1607．

［12］ 李武平，宋向陽，劉田，等．胰島素注射液啟封后無菌保存期及藥物活性的探討［J］．解放軍護理雜志，2007，24（6）：21－22．

［13］ 王濤，陳雪輝，曹萌，等．室溫保存時間對萬邦中性胰島素筆芯生物效價的影響［J］．中國醫藥導報，2011，8（15）：50－54．

［14］ 高巖，賈寧，杜明梅，等．胰島素注射液開啟后有效期內細菌污染調查［J］．中國消毒學雜志，2011，28（2）：208－209．

［15］ 范栩妃，周雷，葉江嬪，等．普通胰島素開啟后細菌污染狀況及相關因素分析［J］．護理學報，2011，18（8A）：73－74．

［16］ 厲建英，王雅蘋，包雪青．靜脈藥物配置中心胰島素使用期限研究［J］．海峽藥學，2011，23（5）：226－227．

［17］ 李瑛，蔣美珍，楊遠榮．靜脈用胰島素注射液反復抽吸后細菌污染監測［J］．南方護理學報，2005，12（2）：13－14．

［18］ 高國貞，劉穗馨，劉桂卿．重復使用的胰島素藥液存放條件的研究與對策［J］．現代護理，2004，10（2）：116－117．

［19］ 梁旭彤．胰島素注射液啟封后使用時間的探討［J］．護士進修雜志，2003，18（12）：1132．

［20］ Perriello G，Torlone E，Di Santo S，et al．Effect of storage temperature of insulin on pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulin mixtures injected subcutaneously in subjects with type 1（insulin－dependent）diabetes mellitus［J］．Diabetologia，1988，31：811－815．