鹽酸埃克替尼在晚期非小細胞肺癌治療中的應用研究

任柏沉，李燕宏，孫 健，李云輝

成都醫學院第一附屬醫院 呼吸內科（成都 610500）

非小細胞肺癌（NSCLC）為臨床較為常見的肺部腫瘤，約占肺癌死亡患者的80%，多數患者確診時已失去了治療機會［1］。目前，臨床治療晚期NSCLC的方法主要是化療，但其療效已至平臺期［2］。盡管培美曲塞、多西他賽等二線化療藥物治療晚期NSCLC療效較為顯著，但均存在較為嚴重的不良反應［3］。鹽酸?？颂婺釣閱伟悬c表皮生長因子受體酪氨酸酶抑制劑（EGFR－TKI），將其應用于治療晚期NSCLC，不但其臨床療效較滿意，且不良反應發生率也相對較低［4］。為研究鹽酸?？颂婺嶂委熗砥贜SCLC的臨床療效，成都醫學院第一附屬醫院將其應用于2010年7月至2012年6月收治的晚期NSCLC患者，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2010年7月至2012年6月進入我院治療的晚期NSCLC患者88例作為研究對象。納入標準：1）病理診斷為NSCLC，且病理分期為ⅢB/Ⅳ期患者；2）一線治療期間進展或者治療完成后復發患者；3）依據美國東部腫瘤協作組（ECOG）體力狀況評分標準，其活動狀態（PS）評分為0～2分患者；4）可耐受化療患者；5）預期生存時間在3個月以上患者；6）簽訂知情同意書患者。排除標準：1）淋巴結轉移患者；2）接受其他治療患者；3）心、肝、腎等重大臟器疾病患者；4）特征人群（精神疾病患者、神經疾病患者、孕婦和哺乳期患者）。其中，女32例，男56例，年齡53～85（65.34±1.27）歲。病理分期：ⅢB 期 患 者 30例（34.09%），Ⅳ 期 患 者 58例（65.91%）；病理分型：腺癌62例（70.45%），鱗癌19例（21.59%），鱗腺癌4例（4.55%），其他3例（3.41%）；腫瘤部位：左上肺16例（18.18%），左下肺28例（31.82%），右上肺22例（25.00%），右中肺15例（17.05%），右下肺7例（7.95%）；EGFR基因突變情況：突變9例（10.23%），未突變38例（43.18%），未知41例（46.59%）。將所有患者依照隨機數字表法1∶1分為試驗組與對照組，每組各44例。

1.2 方法

試驗組僅口服鹽酸埃克替尼（生產企業：貝達藥業股份有限公司；國藥準字：H20110061；規格：125mg），125mg/次，3次/d，至疾病進展（PD）或者難以耐受不良反應時停止使用藥物。對照組以多西他賽（生產企業：浙江海正藥業股份有限公司；國藥準字：H20093092；規格：0.5mL：20mg/s/盒），80mg/m2溶于250mL生理鹽水靜滴，或者以培美曲塞二鈉（生產企業：齊魯制藥有限公司；國藥準字：H20060671；規格：0.1g），按照500mg/m2溶于100mL生理鹽水靜滴，21d為1個周期，至PD或者難以耐受不良反應時停止使用藥物。

1.3 觀察指標

試驗組每4周或癥狀顯著增加行CT、MRI檢查并評價療效，對照組每治療2個周期后行CT、MRI檢查并評價療效。療效評價依據實體瘤治療療效評價標準（RECIST）［5］分為 PD、SD（穩定）、PR（部分緩解）和CR（完全緩解）?？陀^緩解率（ORR）依據PR＋CR計算，6個月控制率（DCR）按照PR＋CR＋SD≥6個月計算，無進展生存時間（PFS）為開始治療到疾病進展或患者死亡時間。不良反應評判依據加拿大國立癌癥研究所臨床試驗組（NCIC CTG）毒性反應標準［6］。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0統計軟件分析數據，定量資料以均數±標準差（±s）描述，采用配對t檢驗進行組內比較，采用獨立樣本t檢驗進行組間比較；定性資料以例數結合率描述，療效組間比較采用秩和檢驗，率的組間比較采用χ2檢驗或確切概率法，生存時間比較采用Kaplan－Meier檢驗。檢驗水準α設定為0.05。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組性別、年齡、病理分期、病理分型、腫瘤部位以及基因突變比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表1）。

表1 兩組基線資料比較（n＝44）

2.2 兩組患者臨床療效比較

治療期間無脫落或退出患者。試驗組ORR為29.55%，對照組ORR為22.73%，兩組ORR比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；試驗組6個月DCR為70.45%，對照組6個月DCR 為 68.18%，兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組患者臨床療效比較［n（%）］

2.3 兩組EGFR基因突變與未突變和未知患者PR情況比較

兩組EGFR基因突變患者PR均為100.00%；試驗組未突變和未知患者PR為20.51%，對照組未突變和未知患者PR為15.00%，兩組未突變和未知患者PR比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組EGFR基因突變與未突變和未知患者PR比較［n（%）］

2.4 兩組中位生存時間比較

試驗組中位PFS為111d，對照組中位PFS為112d，兩組生存時間分布比較，差異無統計學意義（χ2＝0.317，P＝0.574）（圖1）。

圖1 兩組生存時間分布圖

2.5 兩組不良反應比較

試驗組發生Ⅰ～Ⅱ度不良反應16例（皮疹10例，腹瀉4例，肝功損害2例），不良反應發生率為36.36%；Ⅲ度不良反應1例（腹瀉），不良反應發生率為2.27%。對照組發生Ⅰ～Ⅱ度不良反應17例（粒細胞減少9例，惡心、嘔吐7例，肝功損害1例），不良反應發生率為38.64%；Ⅲ度不良反應10例（血液學毒性8例，轉氨酶升高2例），不良反應發生率為22.73%。兩組Ⅰ～Ⅱ度不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2＝0.048 5，P＝0.825 7），Ⅲ度不良反應發生率比較，差異有統計學意義（χ2＝8.415 6，P＝0.003 7）。

3 討論

近年來，傳統化療在治療NSCLC上已達到了平臺期，臨床療效難以獲得突破性進展，尤其是對于發生基因突變的腫瘤細胞，更是難以治療［7］。靶向治療是以腫瘤細胞內或細胞膜上高表達或特異性表達的分子為治療靶點，通過藥物特異性誘導或殺滅腫瘤細胞的治療方法［8］。研究［9］發現，靶向治療在臨床療效及毒副作用方面均顯著優于傳統化療，在治療NSCLC上具有一定優勢。Hirsch等［10］研究發現，在亞洲約有50%以上患者會發生EGFR突變，其中有外顯子19及21，突變可引發酪氨酸酶活化，致使二者對 TKI敏感。資料［11］顯示，發生EGFR突變的NSCLC患者，單純使用EGFR－TKI治療的ORR為80%，其中位PFS可達13個月。本研究治療后，試驗組5例EGFR突變患者均達到PR狀態，提示鹽酸?？颂婺釋τ贓GFR突變的晚期NSCLC患者療效較為顯著。

鹽酸?？颂婺釣镋GFR－TKI，可抑制存活素通路或EGFR－TKI通路的激活作用，阻止EGFR過表達或EGFR突變，進而在抑制腫瘤細胞增殖的同時加速其凋亡［12］。研究［13］發現，鹽酸?？颂婺釣樾滦桶邢蛑委熕幬铮坏軌蛴行缙胀∟SCLC細胞，對于發生基因突變的NSCLC細胞也具有較強的殺滅作用。郭磊等［14］將鹽酸埃克替尼應用于NSCLC體外抑制研究，結果表明，若化療后應用鹽酸?？颂婺幔瑒t可誘導NSCLC細胞EGFR基因過量表達，增強信號轉導，提升靶向性，起到更好的治療效果。Zhao等［15］研究發現，對于1～2種含鉑化療方案治療無效的晚期NSCLC患者，鹽酸?？颂婺岬?DCR 達 78.10%，ORR 達 29.20%，CR 為2.91%。姚舒洋等［16］將鹽酸埃克替尼應用于晚期NSCLC治療，其ORR為28.10%，DCR為43.80%，中位PFS為4.1個月。在本研究中，試驗組ORR為29.55%，6個月DCR為70.45%，中位生存時間為111d，與上述學者研究結果較為一致，提示鹽酸?？颂婺嶂委熗砥贜SCLC具有一定的療效。

臨床研究結果［17］表明，鹽酸?？颂婺彷^常出現的不良反應為腹瀉與皮疹，與其應用相關的不良反應約為61.00%。賀小停等［18］研究發現，鹽酸?？颂婺嶙钪饕牟涣挤磻獮楦篂a、皮疹及轉氨酶升高，且主要為Ⅰ～Ⅱ級。陳鵬等［19］研究表明，鹽酸?？颂婺嶂委熗砥贜SCLC皮疹的發生率為26.87%，腹瀉發生率為13.43%，且均為Ⅰ～Ⅱ級，經對癥治療后顯著好轉。在本研究中，試驗組Ⅰ～Ⅱ度不良反應發生率為36.36%，Ⅲ度不良反應發生率為2.27%，與上述研究結果比較接近，提示鹽酸埃克替尼治療晚期NSCLC多發Ⅰ～Ⅱ度不良反應。此外，在本研究中，試驗組與對照組臨床療效、Ⅰ～Ⅱ度不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），提示鹽酸?？颂婺嶂委熗砥贜SCLC療效與多西他賽、培美曲塞二鈉等相當，但對照組Ⅲ度不良反應發生率顯著高于試驗組，提示鹽酸埃克替尼治療晚期NSCLC具有較高的安全性。

總之，鹽酸?？颂婺嶂委熗砥贜SCLC療效較顯著，對于EGFR突變患者也具有較好的療效，且不良反應程度較低，安全性較強，是治療晚期NSCLC安全有效的藥物。

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