不同糖耐量狀態下非酒精性脂肪肝病患者血清Nesfatin-1水平的比較及相關因素的研究

郭偉，高明松，李陽，譚燚，龔艷琳，陳馨

（湖北省武漢市第一醫院1.內分泌科，2.檢驗科，湖北 武漢 430022）

不同糖耐量狀態下非酒精性脂肪肝病患者血清Nesfatin-1水平的比較及相關因素的研究

郭偉1，高明松1，李陽1，譚燚1，龔艷琳1，陳馨2

（湖北省武漢市第一醫院1.內分泌科，2.檢驗科，湖北 武漢 430022）

目的研究不同糖耐量狀態下非酒精性脂肪肝病（NAFLD）患者血清Nesfatin-1水平及對相關因素進行分析。方法選取NAFLD患者126例，按照口服葡萄糖耐量（OGTT）結果分為糖耐量正常組（NGT組）、糖耐量減低組（IGT組）及2型糖尿病組（T2DM組）。比較各組空腹狀態下Nesfatin-1、體質指數（BMI）、空腹血糖（FBG）、空腹血漿胰島素（FIN）、HbA1C、TC、TG、LDL-C、HDL-C、HOMA-IR等指標變化。結果NAFLD患者從NGT到IGT，再到T2DM，血清Nesfatin-1水平逐漸升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。Nesfatin-1與BMI呈負相關，TG是Nesfatin-1的獨立影響因素（β=-0.328，P＜0.05）。結論NAFLD患者在不同糖耐量狀態下，血清Nesfatin-1和糖脂代謝均密切相關，Nesfatin-1可能在NAFLD患者從NGT發展成為T2DM的過程中具有重要的作用。

非酒精性脂肪肝病；2型糖尿病；Nesfatin-1

隨著人們生活水平的不斷提高，糖耐量減低（abnormal glucose tolerance，IGT）、2型糖尿病（type diabetes mellitus，T2DM）、非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的發病率呈逐年增加的趨勢。胰島素抵抗是肥胖、NAFLD、2型糖尿病的共同病理生理基礎[1-3]。而肥胖、胰島素抵抗及

血脂紊亂均與攝食及能量消耗密切相關。Nesfatin-1是近幾年新發現的一種胃腸調節肽，可調節胰島素的分泌和肝糖合成[4]，具有抑制攝食、調節糖脂代謝紊亂、胰島素依賴性的降糖作用，與IGT及T2DM有著重要的聯系[5]，但是不同糖耐量狀態下NAFLD患者血清Nesfatin-1水平及其相關因素的研究未見報道。本研究比較不同糖耐量狀態下NAFLD患者血清Nesfatin-1水平，觀察其與糖脂代謝的相關性。

1 資料與方法

1.1研究對象

選取2011年5月-2013年8月在武漢市第一醫院內分泌科門診就診的NAFLD患者126例。選擇標準：年齡30～75歲，均符合2010年中華醫學會肝臟病學分會《非酒精性脂肪性肝病診療指南（修訂版）》的臨床診斷標準[6]。排除標準：除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病等可導致脂肪肝的特定疾病、炎癥性腸病、甲狀腺功能減退癥、庫欣綜合征、β脂蛋白缺乏血癥以及一些與胰島素抵抗相關的綜合征（脂質萎縮性糖尿病、Mauriac綜合征）等可導致脂肪肝的特殊情況；過量酒精攝入者（飲酒量折合乙醇量：男性每周＞140 g，女性＞70 g）；心、肝、腎等主要器官及系統嚴重受損或功能障礙患者；高血壓、循環、呼吸、血液系統等內科基礎疾病患者；妊娠期、哺乳期婦女；精神病患者。所有患者均行75 g口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose toterance test，OGTT）按照2010年版《中國2型糖尿病防治指南》中IGT及T2DM診斷標準[7]，將126例患者分為糖耐量正常組（NGT組）、糖耐量減低組（IGT組）及2型糖尿病組（T2DM組）。各組資料見表1。所有患者均為初次確診，未接受任何治療措施，包括飲食、運動及藥物治療。所有患者均簽署知情同意書。3組患者年齡、性別等一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2研究方法

測量所有患者的身高、體重等，計算體重指數（body mass index，BMI）；所有患者均隔夜空腹12 h，清晨靜脈采血5 ml，用于測空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、空腹血漿胰島素（fasting insulin，FIN）、HbA1C、TG、TC、LDL-C、HDL-C、Nesfatin-1。FBG測定采用氧化酶法（試劑盒購自上海科華生物工程股份有限公司）。TG、TC、LDL-C、HDL-C采用酶比色法（TG、TC試劑盒購自寧波瑞源生物科技有限公司，LDL-C、HDL-C試劑盒購自積水醫療株式會社）。FBG、TG、TC、LDL-C、HDL-C采用美國貝克曼公司的AU2700生化分析儀進行檢查。HbA1C采用高效液相色譜法，由美國伯樂公司的D10糖化血紅蛋白分析儀進行檢查。FIN測定采用電化學發光法（試劑盒購自德國羅氏診斷有限公司），采用美國羅氏公司C601電化學發光分析儀進行檢查。Nesfatin-1采用酶聯免疫吸附法（ELISA法）測定（試劑盒購自美國Phoenix Pharmaceuticals公司）。胰島素抵抗的評估采用穩態模型胰島素抵抗指數（HOMA-IR），HOMA-IR=FBG×FIN/22.5。

1.3統計學方法

采用SPSS 16.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，計數資料用χ2檢驗，相關性用Pearson相關分析，多元逐步回歸分析Nesfatin-1的獨立影響因素，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.13組生化指標及Nesfatin-1水平的比較

NGT組、IGT組、T2DM組生化指標見表1。

NAFLD患者從NGT到IGT，再到T2DM，血清Nesfatin-1水平逐漸升高。

表1 不同糖耐量狀態下Nesfatin-1水平及相關生化指標的比較（±s）

表1 不同糖耐量狀態下Nesfatin-1水平及相關生化指標的比較（±s）

注：1）與IGT組比較，P＜0.05；2）與NGT組比較，P＜0.05

組別例數/（男/女）年齡/歲BMI/（kg/m2）FBG/（mmol/L）FIN/（μIU/L）HbA1C/% NGT組42（25/17）53.4±7.329.55±1.711）4.87±0.511）19.07±3.455.19±0.441）IGT組45（27/18）54.5±6.927.74±2.052）5.89±0.572）19.26±1.946.17±0.512）T2DM組39（23/16）52.9±7.626.56±2.101）2）8.33±0.761）2）20.03±2.457.24±0.641）2）組別HOMA-IRTG/（mmol/L）TC/（mmol/L）LDL-C/（mmol/L）HDL-C/（mmol/L）Nesfatin-1/（ng/ml）NGT組4.70±1.061）2.02±0.681）4.57±1.161）2.98±0.722.10±0.741.16±0.211）IGT組6.76±1.252）3.01±0.702）5.30±1.092）2.96±0.641.91±0.831.46±0.252）T2DM組7.85±1.591）2）3.56±1.211）2）5.98±1.231）2）3.05±0.601.83±0.601.64±0.171）2）

2.2Nesfatin-1水平與生化指標的相關性分析

采用Pearson相關分析顯示，Nesfatin-1與BMI呈負相關，見表2。采用多元逐步回歸分析，以N esfatin-1為應變量，以BMI、HbA1C、TG、TC、FBG、HDL-C、LDL-C、HOMA-IR為自變量建立回歸模型，進行多元逐步回歸分析，結果提示，TG是Nesfatin-1的獨立影響因素（β=-0.328，P＜0.05）。

表2 Nesfatin-1與觀測指標的相關分析

3 討論

NAFLD是肝細胞脂肪變性為主的臨床病理綜合征，它的范疇從單純的脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎、纖維化和肝癌，但其發病機制尚未完全明確。目前，認為啟動因素是胰島素抵抗、游離脂肪酸增加引起的糖脂代謝紊亂，在該基礎上發生氧化應激和脂質過氧化反應，造成肝細胞損傷和炎癥反應。近幾年來，NAFLD在我國的患病率日益增加，臨床治療的側重點在于阻止疾病的進展，祛除引起代謝綜合征的危險因素，如肥胖、胰島素抵抗及血脂紊亂等，而肥胖、胰島素抵抗及血脂紊亂均與攝食及能量消耗密切相關。

Nesfatin-1于2006年首次發現，是近年新發現的一種由82個氨基酸構成的攝食調節肽，廣泛分布于外周脂肪組織、心肌、胃、胰腺、小腸和睪丸等部位[8]，與能量代謝關系密切。本研究中，NAFLD患者從NGT到IGT，再到T2DM，血清Nesfatin-1水平逐漸升高。ZHANG等也通過對初診T2DM及IGT患者進行觀察后提出，早期DM患者Nesfatin-1水平較正常人顯著升高[9]，蘇靜等[10]的報道也發現，初診T2DM患者血清Nesfatin-1水平較糖調節受損（IGR）和NGT者明顯升高，原因可能是T2DM初期胰島素抵抗狀態下，組織合成和分泌Nesfatin-1增加并伴隨高胰島素共同釋放入血所致，是機體對葡萄糖代謝紊亂發揮的一種代償性保護作用。新近研究也證實，Nesfatin-1在糖脂代謝紊亂早期，可能通過促進胰島素的分泌進而改善糖代謝紊亂，提示Nesfatin-1與胰島素的生物學作用密切相關。但是，LI等學者發現，空腹Nesfatin-1水平在T2DM患者中較正常及T1DM患者顯著降低[11]。許麗萍等在2012年亦報道，Nesfatin-1水平在肥胖的T2DM患者中顯著降低[12]。結合Nesfatin-1對攝食及能量平衡的調節作用及本研究結果，筆者分析，Nesfatin-1可能參與NAFLD患者早期血糖代謝穩態的維持，并代償性升高；當病程逐漸延長，病情加重時，機體內平衡被打破，呈失代償狀態，Nesfatin-1水平反而下降。本研究結果顯示，Nesfatin-1與BMI呈負相關。對于Nesfatin-1與BMI的相關性，目前存在兩種相反觀點，一部分實驗發現Nesfatin-1與BMI呈負相關[13-14]，而另一些則證實其有正相關存在[15]。因此有學者認為，Nesfatin-1可能對機體能量代謝有差異性調節作用，在超重和（或）肥胖個體中其作用更為明顯。此外，實驗誤差及不同研究選取對象標準不同，也可能造成結論相異。結合本研究結果來看，選取對象為初次診斷為NAFLD合并不同糖耐量的患者，由于選取對象樣本數相對較少，也可能對實驗結果產生偏移。

本研究結果顯示，血清Nesfatin-1水平與NAFLD的糖脂代謝紊亂有密切關系，為NAFLD合并T2DM的發病機制及治療研究提供一個新的思路和靶點。但Nesfatin-1在NAFLD患者葡萄糖代謝紊亂的發病過程中的具體機制，如Nesfatin-1在胰島素信號通路中的作用及與其他脂肪細胞因子的相互影響等尚需要更深入的研究。

[1]李婕一,劉真真,鄭麗麗.非酒精性脂肪性肝炎的炎性反應觸發機制探討[J].疑難病雜志,2013,6(12):478-480.

[2]MIRZA MS.Obesity,visceral fat,and NAFLD:Querying the role of adipokines in the progression of nonalcoholic fatty liver disease [J].ISRN Gastroenterology,2011,8(28):592-599.

[3]楊偉,李耘,馮明.老年2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝患者胰島素抵抗與血清抵抗素關系[J].疑難病雜志,2013,4(12):308-309.

[4]YANG M,ZHANG Z,WANG C,et al.Nesfatin-1 action in the brainincreaseinsulinsensitivitythroughAkt/AMPK/TORC2 pathway in diet-induced insulin resistance[J].Diabetes,2012,61 (8):1959-1968.

[5]SU Y,ZHANG J,TANG Y,et al.The novel function of nes-

fatin-1:anti-hyperglycemia[J].Biochem Biophys Res Commum, 2010,391(1):1039-1042.

[6]中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診斷標準[J].中華肝臟病雜志,2010,18(3):163-166.

[7]中華醫學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南（2010年版）[J].中國糖尿病雜志,2012,20(1):S1-S5.

[8]GOEBEL-STENGEL M,WANG L,STENGEL A,et al.Localization of nesfatin-1 neurons in the mouse brain and functional implication[J].Brain Res,2011,1396(17):20-34.

[9]ZHANG Z,LI L,YANG M,et al.Increased plasma levels of nesfatin-1 in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes,2012,120(2):91-95.

[10]蘇靜,葉菲,李志勇,等.糖調節受損和2型糖尿病患者血漿nesfatin-1水平的變化[J].中華內分泌代謝雜志,2012,28(1):26-28.

[11]LI QC,WANG HY,CHEN X,et al.Fasting plasma levels of nesfatin-1 in patients with type 1 and type 2 diabetes and the nutrient-related fluctuation of nesfatin-1 level in normal humans[J]. Regul Pept,2010,159(1/2/3):72-77.

[12]許麗萍,成興波,魯燕,等.血清Nesfatin-l水平與肥胖和2型糖尿病的相關性研究[J].中國糖尿病雜志,2012,20(5):329-331.

[13]OQISO K,ASAKAWA A,AMITANI H,et al.Plasma nesfatin-1 concentrations inrestricting-type anorexia nervosa[J]. Peptides,2011,32(1):150-153.

[14]RAMANJANEYA M,CHEN J,BROWN JE,et al.Identification of nesfatin-1 in human and murine adipose tissue:a novel depot-specific adipokine with increased levels in obesity[J].Endocrinology,2010,151(7):3169-3180.

[15]TSUCHIYA T,SHIMIZU H,YAMADA M,et al.Fasting concentrations of nesfatin-1 are negatively correlated with body mass index in non-obese males[J].Clin Endocrinol(Oxf),2010, 73(4):484-490.

（張蕾 編輯）

Serum Nesfatin-1 level and related factors in different glucose tolerance individuals with nonalcoholic fatty liver disease

Wei GUO1,Ming－song GAO1,Yang LI1,Yi TAN1,Yan－lin GONG1,Xin CHEN2
(1.Department of Endocrinology,2.Department of Clinical Laboratory,the First Hospital of Wuhan,Wuhan,Hubei 430022,P.R.China)

【Objective】To observe the level of serum Nesfatin－1 and the related factors in patients of nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD)with different glucose tolerance.【Methods】A total of 126 patients with NAFLD were divided into three groups:normal glucose tolerance(NGT)group,abnormal glucose tolerance (IGT)group and type 2 diabetes mellitus(T2DM)group.They were all selected to measure Nesfatin－1,BMI, FBG,fasting plasma insulin level(FIN),HbA1C,TC,TG,LDL－C,HDL－C and HOMA－IR.【Results】During the course of nonalcoholic fatty liver disease,the level of serum Nesfatin－1 gradually increased from NGT, IGT to T2DM,the differences were statistically significant(P＜0.05).Nesfatin－1 was negatively correlated with BMI.TG level was an independent relevant factor of Nesfatin－1(β=－0.328,P＜0.05).【Conclusions】In the condition of different glucose tolerance with NAFLD,serum Nesfatin－1 is closely related with glucolipid metabolism.Nesfatin－1 might play an important role in the occurrence and development of T2DM with nonalcoholic fatty liver disease.

nonalcoholic fatty liver disease;type 2 diabetes mellitus;Nesfatin－1

R575.5

B

1005-8982（2015）24-0045-04

2015-03-20

高明松，E-mail：gwity@163.com，Tel：027-85332130