右美托咪啶不同鎮靜深度下記憶加工分離程序分析*

郭瑞，何婉雯，王立勛，李輝，陳友利，李建賓

（南方醫科大學附屬小欖醫院麻醉科，廣東 中山 528415）

右美托咪啶不同鎮靜深度下記憶加工分離程序分析*

郭瑞，何婉雯，王立勛，李輝，陳友利，李建賓

（南方醫科大學附屬小欖醫院麻醉科，廣東 中山 528415）

目的對比右美托咪啶不同鎮靜深度下的記憶加工分離程序分析，探討右美托咪啶消除外顯記憶或內隱記憶的鎮靜深度。方法擬行下肢手術的患者60例，采用隨機數字表法分為3組，所有患者均在Narcotrend意識深度監測下靶控輸注右美托咪啶鎮靜，控制術中麻醉意識深度指數（NI）A組65～70，B組55～60，C組45～50。采用心理學界廣泛應用的加工分離程序（PDP）結合詞干補筆法，通過制定學習表及測試表錄音并進行測試，計算外顯記憶和內隱記憶成績，與0進行統計學分析，差異無統計學意義為記憶消失。結果A組外顯記憶和內隱記憶成績與0相比差異有統計學意義（P＜0.05）；B組外顯記憶成績與0相比差異無統計學意義（P＞0.05），內隱記憶成績與0相比差異有統計學意義（P＜0.05）;C組外顯記憶和內隱記憶成績與0相比差異無統計學意義（P＞0.05）。A、B兩組內隱記憶成績差異無統計學意義（P＞0.05）。結論意識深度指數（NI）介于65～70時，內隱記憶和外顯記憶均未消失，NI降至55～60間時，患者外顯記憶成績消失，但內隱記憶仍存在。NI介于45～50之間時，患者內隱記憶和外顯記憶均消失。

意識深度指數；右美托咪啶；外顯記憶；內隱記憶；加工分離程序分析

新型高選擇性α2受體激動劑（α2∶α1= 1 620∶1）[1]右美托咪啶通過藍斑產生鎮靜-催眠、抗焦慮作用，引發并維持自然非動眼睡眠（nonrapid eye movement sleep，NREM）[2]，又通過激動α2腎上腺素能受體和下行延髓-脊髓去甲腎上腺素能通路的起源抑制交感神經，也能通過脊髓及脊髓上、甚至外周的α2AAR及α2CAR參與鎮痛作用，減弱傷害性刺激，因具備以上諸多優勢，其在臨床麻醉中的應用越來越廣泛。但右美托咪啶不同鎮靜深度對外顯記憶和內隱記憶成績的影響目前國內外尚少有深入研究，本研究利用新的研究記憶的方法-加工分離程序（process disoeiation proeedure，PDP）研究右美托咪啶不同麻醉深度對學習與記憶的影響，為臨床術中使用右美托咪啶控制患者的意識，避免術后的不良記憶提供指導。

1 資料與方法

1.1一般資料

本研究由志愿者知情同意后經醫院倫理委員會審查和批準后，ASAI～Ⅱ級，無聽力障礙、語言困難、神經系統功能紊亂、術前未用影響中樞系統的藥物治療，中專（高中）以上文化程度，擬行下肢手術的患者60例。性別不限，年齡（35±5）歲，身高（170±5）cm，體重（65±4）kg。

1.2麻醉方法與分組

入室后心電監護，開放靜脈通道，行腰硬聯合麻醉，待麻醉平面穩定，效果確定，血流動力學平穩后，連接Narcotrend腦電監護儀（型號：narcotrend-compact，機身號：T0898610，德國）以備監測麻醉意識深度指數（narcotrend index，NI），采用隨機數字表法將所有患者隨機分為3組（每組20例），根據右美托咪啶不同麻醉意識深度指數分組，A組患者NI 65～70，B組患者NI 55～60，C組患者NI 45～50。

1.3靶控輸注右美托咪啶鎮靜的方法

采用Rugloop-TCI系統[3]（department of anes thesia，Ghent university，Belgium）內嵌Dyck藥代動力學參數模型，通過專用數據線將已安裝好該程序的計算機和Graseby 3500（Graseby公司，英國）連接，將BP 20 ml注射器內含右美托咪啶10μg/ml（批號11080304，江蘇恒瑞），初始靶血漿藥物濃度定為2 ng/ml，然后以0.5 ng/ml的梯度遞增，在每個靶濃度平衡后觀察Narcotrend腦電監護儀對應鎮靜深度指數，直至達到各組目標麻醉深度。若超過目標麻醉深度，則以0.1 ng/ml的梯度遞減，直至目標深度。麻醉過程中去枕，保持呼吸道的通暢，并持續面罩吸氧。在聽刺激呈現完畢后，進一步檢查麻醉深度，若麻醉深度與聽刺激呈現前不符，該患者應排除在研究之外。實驗完畢后停止靶控輸注藥物。患者血壓或心率下降超過基礎的20%用麻黃素和阿托品處理。

1.4記憶測試方法的建立

采用心理學界廣泛應用的加工分離程序結合詞干補筆法[4-5]，制定學習表及測試表錄音，計算外顯記憶和內隱記憶。

1.4.1《學習表》錄音的制定從《漢語信息字典》中選取60個非多音字作為詞干，將60個雙字詞平均分配為3張表，每張含20個詞。3張表中2張為《學習表》，主要考查外顯記憶提取成績；1張為干擾表，了解受試者基礎擊中概率的作用。每張表以錄音形式暴露于受試者，每詞錄10遍，詞間隔時間為1.2 S。采用WaveCN錄音軟件錄音編輯。確保每張表錄制為：45 S空白+[（0.5 S讀詞+1.5 S空白）×20詞+ 20 S空白]×10遍=10 min 45 S。

1.4.2《測試表》錄音的制定從3張《學習表》中各隨機選取10個雙字詞的詞干共30個字組成1張《測試表》，用于包含測驗。每張《學習表》剩下的10個雙字詞干組成另一《測試表》，用于排除測驗。3張《學習表》中的雙字詞出現在兩張測試表的平均概率均相同。

1.4.3聽刺激的呈現和記憶的測試隨機選1張《學習表》于麻醉前給患者聽1遍，稱為清醒學習。右美托咪啶達目標麻醉深度后聽另一張學習表，聽10遍，稱為麻醉學習。第3張表不給患者聽，作為了解患者對詞表的基礎擊中率的作用。每張詞表作為清醒表、麻醉表和干擾表的次數應相對平衡[5]。實驗完畢后4 h進行記憶測試，在測試階段，加工分離程序要求患者聽測試表錄音，并根據指導語的不同完成兩類測驗。一類叫包含測驗（inclusion test），測驗前要求被試用回憶到的先前學過的詞將詞干補全（有意識的提取，屬外顯記憶），如果回憶失敗，就用頭腦中最先出現的單詞填空（無意識的熟悉，屬內隱記憶）。另一類叫排除測驗（exclusion test）測驗前要求被試想一個先前沒有學習過的單詞填空（排除有意識的提取過程，僅存無意識的熟悉過程，即排除外顯記憶，僅剩內隱記憶）。通過包含和排除測驗成績可以推導外顯記憶和內隱記憶成績，每張測試表被用作包含和排除測驗的次數應相對平衡。Buchner多

維加工族記憶模型[6]的計算公式表示如下：

R為外顯記憶成績，A為內隱記憶成績；Pi、Pe分別為學習項目+的包含和排除測驗成績；g、h分別為干擾項目的包含和排除測驗成績。

1.5統計學方法

采用SPSS 19.0統計軟件進行數據分析，數據以均數±標準差（±s）表示，組間比較用方差分析并行兩兩比較，單樣本t檢驗比較外顯及內隱記憶成績與0有無區別，兩獨立樣本t檢驗比較組間內隱記憶成績有無區別。NI值與Dex目標麻醉深度靶控血藥濃度、內隱記憶成績的關系用Spearman等級相關，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

3組患者的身高、年齡及體重差異無統計學意義（P＞0.05）。A、B兩組患者麻醉期血壓、心率、脈搏氧飽和度較麻醉前無明顯變化（P＞0.05）。C組患者麻醉期血壓較麻醉前有明顯下降（P＜0.05），部分患者下降超過基礎血壓或心率的20%需用麻黃素和阿托品處理，在保持呼吸道通暢或輔助呼吸的情況下，脈搏氧飽和度與麻醉前無區別。

組內比較：A組外顯記憶和內隱記憶成績與0相比差異有統計學意義（P＜0.05）；B組麻醉期外顯記憶成績與0相比差異無統計學意義（P＞0.05），內隱記憶成績與0相比差異有統計學意義（P＜0.05）；C組外顯記憶和內隱記憶成績與0相比差異無統計學意義（P＞0.05）。組間比較：A、B兩組麻醉期內隱記憶成績差異無統計學意義（P＞0.05）。見附表。

附表3 組患者對鎮靜期學習表、干擾表的包含和排除測驗成績以及相應的外顯和內隱記憶成績（患者的擊中概率為測驗成績）

內隱記憶和外顯記憶成績與NI值有一定的正相關性，相關系數=0.714（P＜0.05）；該成績與目標麻醉深度的靶控血藥濃度有明顯的負相關性，相關系數=-0.652（P＜0.05）。

3 討論

1992年，JONES根據全身麻醉對認知功能的抑制順序，將全身麻醉下對術中事件的記憶分成4個知覺階段：①有意識的知覺伴外顯記憶。②有意識的知覺無外顯記憶。③無意識的知覺伴內隱記憶。④無知覺無內隱記憶（無知曉）。該分層法提及外顯記憶和內隱記憶。外顯記憶是指機體需要有意識地主動地收集某些經驗，用以完成當前任務時所表現的記憶，較淺麻醉即可消除外顯記憶。內隱記憶是指在不需要意識或有意回憶的情況下，機體的經驗自動對當前任務產生影響而表現出來的記憶，其特點是機體沒有覺察到這種記憶，也沒有意識提取這種記憶，但他卻在特定任務的操作中表現出來，相比之下消除內隱記憶則需要更深的麻醉[7]。

一直以來，都沒有有效的方法監測記憶，研究者只能通過蘇醒后一定時間內對受試者進行記憶測驗，即便如此也只是得出較為主觀的結論。本研究觀察意識深度指數與記憶水平間的相關性，可能會為記憶監測提供客觀有效的參考，本研究擬采用

Narcotrend麻醉深度監測儀聯合PDP分析，觀察單純右美托咪啶不同鎮靜深度時對內隱記憶和外顯記憶的影響。Narcotrend是目前應用較廣泛的麻醉深度監測儀，運算（刷新）時間1 s，與BIS比較，可以更好的做到實時監測，6個階段14個級別的量化指標（A、B0～2、C0～2、D0～2、E0～1、F0～1），重新形成從0（清醒）到100（等電位）的傷害趨勢指數，使結果更加直觀。

近年來，不少研究者將PDP引入麻醉領域，從而更加精確的分析麻醉中的記憶成績。王云等[8]已就異丙酚麻醉深度與記憶的關系進行PDP研究。LUBKE等[9]把PDP與BUCHNER等的模型和個體差異模型（BUCHNER等的模型的擴展模型）結合起來研究了創傷手術麻醉中的記憶，發現記憶成績與意識深度相關，在BIS為40～60之間患者仍存在聽信息的處理。LUBKE還用PDP法研究剖宮產（全身麻醉）手術期間的學習與記憶，證實產婦手術期間存在外顯記憶。STAPLETON等[10]也用PDP研究異丙酚鎮靜和麻醉期的學習與記憶。以上研究均成功地將麻醉中的外顯記憶和內隱記憶分離開來。目前，關于加工分離程序（PDP）分析研究已有明確的解剖基礎：外顯記憶需要內側顳葉結構的參與，如海馬結構和一些皮層區域[11]。內隱記憶則涉及許多不同的腦區，包括小腦、紋狀體和中腦。小腦和丘腦是形成內隱記憶的兩個重要的腦區。

美國加州大學歐文分校與長灘退伍軍人事務醫療中心的研究人員，應用功能性磁共振成像技術對受試者確定右美托咪啶遺忘作用的神經解剖學位點并提出，右美托咪啶遺忘作用與海馬活性及與長期記憶結構有關的重要大腦活性雙向降低強相關，低劑量輸注可在鎮靜狀態參數輕度改變的條件下使得其記憶行為減弱[12]，但該研究未能闡明右美托咪啶對記憶成績影響的程度。

意識與記憶密切相關但又各自相對獨立，他們各自有不同神經解剖基礎，因此不同的藥物作用結果也不盡相同。VESELIS[13]采用事件相關電位（event related potential，ERP）研究了咪唑安定、異丙酚的鎮靜和遺忘效應，發現中樞神經系統存在一些結構與覺醒、注意和記憶都有關，且咪唑安定、異丙酚對記憶系統和覺醒-注意-鎮靜系統有不同的效應。到目前為止，還未見關于右美托咪啶對外顯記憶和內隱記憶影響的研究，也是本研究旨在揭示。

本研究中觀察到A組意識深度指數（NI）介于65～70時，內隱記憶和外顯記憶均未消失。B組右美托咪啶靶控濃度較A組增加，意識深度指數（NI）降至55～60間，患者外顯記憶成績消失，但內隱記憶仍存在，在該鎮靜深度下可能多數患者不會術中知曉。C組患者意識深度指數（NI）最低，介于45～50之間，所有患者內隱記憶和外顯記憶均消失，術中知曉發生概率進一步減低。但C組受右美托咪啶較為明顯的交感神經阻滯影響，不少患者需要給予血管活性藥物提升心率和血壓。鎮靜類麻醉藥物避免術中知曉的基本標準是消除外顯記憶，在該基礎上盡可能消除內隱記憶，因為兩者均會導致創傷后應激障礙，該點外顯記憶表現的更加明顯，實際臨床麻醉中內隱記憶消除較為困難，完全消除內隱記憶所需的過深麻醉可能會帶來更多不利因素。因此，B組術中鎮靜時既能消除高血壓患者緊張情緒和不良記憶，又不會導致血流動力學障礙，而A組鎮靜深度不夠無法消除外顯記憶，C組雖能消除兩種記憶，但血流動力學不穩定，危險因素增加。本研究結果對指導臨床有重要意義，在區域阻滯的手術中，為消除高血壓患者的緊張情緒，避免導致患者血壓進一步升高或給其留下不快的回憶，可在術中靜脈靶控輸注右美托咪啶并控制意識深度指數（NI）在55～60間，一方面右美托咪啶較少交感張力適當降低血壓，另一方面消除外顯記憶。

本研究還顯示，外顯記憶和內隱記憶成績均與NI值有一定的正相關性，該成績與目標麻醉深度的右美托咪啶靶控血藥濃度呈明顯的負相關性。隨著右美托咪啶麻醉深度的增加，外顯記憶和內隱記憶相繼消失，但本研究所觀察的3組鎮靜深度是跳躍式選取的，缺乏連續性，因此對相關性分析的結果尚缺乏說服力，具體情況尚待進一步研究。

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（張蕾 編輯）

Process dissociation procedure under different sedation depth of Dexmedetomidine*

Rui GUO,Wan－wen HE,Li－xun WANG,Hui LI,You－li CHEN,Jian－bin LI
(Department of Anesthesiology,Xiaolan Hospital Affiliated to Southern Medical University,Zhongshan,Guangdong 528415,P.R.China)

【Objective】To compare the effects of different sedation depth of Dexmedetomidine through process dissociation procedure(PDP)so as to explore the sedation depth when explicit memory or implicit memory disappeared.【Methods】Sixty patients with the leg operation were divided into three groups by random number table method.All the patients accepted target controlled infusion of Dexmedetomidine under Narcotrend monitoring for control of the depth of sedation.Narcotrend index(NI)was controlled to 65～70 in group A,55～60 in group B and 45～50 in group C.Through PDP which was widely used in psychology combined with stem fill style,the learning and testing tables were formulated and used,explicit memory and implicit memory performance was calculated and finally compared with 0 statistically,no significant difference meant disappearance of memory.【Results】There were significant differences between both explicit memory and implicit memory and 0 in the group A(P＜0.05).There was a significant difference between implicit memory and 0(P＜0.05),but no significant difference between explicit memory and 0 in the group B(P＞0.05).There was no significant difference between explicit memory or implicit memory and 0 in the group C (P＞0.05).There was no significant difference in the implicit memory between the groups A and B(P＞0.05).【Conclusions】When Narcotrend index ranges from 65 to 70,implicit and explicit memory still exists.When NI is from 55 to 60,implicit memory still exists though explicit memory disappears.When NI ranges from 45 to 50,both implicit memory and explicit memory disappear.

Narcotrend index;Dexmedetomidine;explicit memory;implicit memory;process dissociation procedure

R614

B

1005-8982（2015）24-0066-05

2015-03-05

廣東省中山市科技計劃項目（No：2014A1FC117）