膠質瘤的現代治療進展

馮利明 綜述，羅 林 審校

（昆明醫科大學附屬云南省腫瘤醫院 云南 昆明 650118）

神經膠質瘤亦稱膠質細胞瘤，為中樞神經系統常見的一種惡性腫瘤，來源于神經上皮，占全部顱內腫瘤的40%～50%，具有高發病率、高復發率、高病死率和低治愈率的特點[1]。美國資料顯示，在所有膠質細胞瘤中占半數的膠質母細胞瘤患者1 年生存率約為30%，5 年生存率不足5%[2]。手術難以全切, 術后易復發。傳統的放療、化療等治療使療效有所提高但仍難令人滿意，如何提高膠質瘤的治療效果仍是神經外科醫生面臨的一大難題。

一、手術治療

外科手術治療在神經膠質瘤的治療中仍具舉足輕重的地位。尤其是隨著神經影像學的發展和顯微神經解剖的不斷深入研究及顯微外科器械與微創技術的不斷發展，膠質瘤的手術治療有了很大的改觀，導航技術和術中磁共振的應用，使膠質瘤的切除率更加準確。

膠質瘤手術的有2 個難點：一個是腫瘤邊界的判斷；另一個是神經功能的保留。所以功能區膠質瘤的手術治療是神經外科臨床工作的一個大難題[3]。

鎖孔手術通過個體化的手術入路減少了對腦組織的牽拉和損傷，有效地減輕了術后并發癥，提高了患者的生活質量，張偉等[4]報道的扣帶回膠質瘤的鎖孔手術治療中，均采用經縱裂入路，且該組患者均為低級別膠質瘤，手術多數近全切取得良好的療效。

二、化學治療

神經膠質瘤的化療效果并不理想，原因之一可能是血腦屏障的存在影響抗癌藥物進入腦內；二可能是腫瘤耐藥基因的存在。目前臨床應用最多的是替莫唑胺( temozolomide，TMZ)，替莫唑胺是一種新型的口服二代烷化劑——咪唑四嗪類衍生物，口服后迅速吸收，并可透過血腦屏障進入腦脊液，在中樞神經系統達到有效的藥物濃度，作用于腫瘤細胞分裂的各個時期[5，6]。

筆者科室作為目前省內開展膠質瘤個體化化療的主要神經外科中心之一，通過對制備腫瘤單細胞懸液進行體外原代培養，測出不同腫瘤個體對不同化療藥物的敏感和耐藥情況，同時進行膠質瘤耐藥基因血清MGMT 基因啟動子甲基化與腫瘤組織中MGMT 蛋白表達檢測從而指導臨床個體化化療方案的制定。

對手術切除的腫瘤標本進行體外培養, 藥物敏感性試驗,選擇對腫瘤細胞敏感的化療藥, 可避免盲目的無效化療。檢測患者腫瘤標本中耐藥基因的表達, 可以為臨床化療方案制定時提供參考。如MGMT 陽性的腫瘤, 多對亞硝脲類耐藥, 所以化療時就不宜采用[7]。

三、放射治療

放療是膠質瘤的重要輔助治療之一，一般在術后1-2 周即可開始。膠質瘤對射線較敏感的依次為髓母細胞瘤、室管膜瘤、間變性星形細胞瘤、松果體細胞瘤、少枝突膠質瘤、多形膠質母細胞瘤初期敏感但容易發生耐受性。放療具有誘發腫瘤細胞的細胞程序性壞死及射線對瘤細胞的直接殺傷至其死亡兩種途徑來破壞腫瘤組織[8]。據文獻報道[9-11]與膠質瘤預后有關的因素包括年齡、病理類型、手術切除范圍、放療前Karnofsky 狀況、以及放療劑量等。目前多主張采用局部放療,常規分割照射60Gy 一般可根據術前MRI/ CT, 先給予腫瘤瘤床及周圍水腫帶外放2 cm 的區域照射46 ～50Gy, 然后縮野在瘤外放2 cm 的區域追加劑量10 ～14Gy。臨床研究顯示, 常規分割劑量小于60Gy, 患者生存期降低; 而大于60Gy, 放射性腦損傷增加, 但生存期差異無統計學意義[12，13]。最近研究較多的放療形式有: 間質內放療、立體定向放療、三維適形放療等。放射治療的獲益僅僅是殺滅放射敏感細胞。腫瘤對放射劑量也有抵抗, 放射治療只能殺滅敏感的腫瘤細胞, 殘存細胞仍可以復發。膠質瘤的放射治療也只是減負治療而不能達到根治, 放療過程中還可能損傷正常腦組織。

四、免疫治療

膠質瘤的免疫治療研究是近年來的新熱點，已經成為繼手術治療、放療及化療之后的第4 種腫瘤治療模式。是通過提高機體的免疫功能，清除殘留的腫瘤細胞，進而抑制或消滅腫瘤的一種方法。

免疫治療分為：1、非特異免疫治療, 如各種淋巴因子等；2、過繼性特異性免疫治療, 如LAK細胞、TIL 細胞、細胞毒抗體等；3、主特異性免疫治療, 如自體腫瘤細胞疫苗、樹突狀細胞疫苗[14]。Sobol 等人[15]報道1 例52 歲患有多形性膠質母細胞瘤的病人, 采用IL-2 轉染自體腫瘤細胞皮下注射10 次, CD8+ 細胞增加, 基因治療后該病人存活10 個月。Jean 等[16]報道在對9L 膠質瘤細胞進行聯合免疫中, 單獨應用GM-CSF 可增加載瘤小鼠的生存時間,聯合應用GM-CSF+ IL- 12 或IL- 2進一步增加了生存率至90%, 產生抗9L 細胞的遲發型超敏反應, 增加了CD+4 和CD+8T 淋巴細胞的浸潤, 產生長效特異的抗腫瘤效應。但是Parney等[17]在用逆轉錄病毒為載體聯合轉導B7- 2 和GM-CSF 免疫基因的臨床II 期試驗中, 未見腫瘤特異的免疫反應, 其對116 例腫瘤患者的瘤細胞進行培養, 最終僅有5 個患者得到足夠的免疫,

雖然人們在膠質瘤的主動免疫治療方面取得了些許成果, 但是各種疫苗均存在一定的局限性,仍有許多問題尚未解決如: 膠質瘤特異性抗原仍未明確; 病毒載體在體內表達不穩定, 易受排斥; 神經干細胞作為新載體有待新的探索等, 且單獨應用免疫療法欠佳。

五、基因治療

基因治療為將某遺傳物質轉移至患者體內,使其在體內表達，最終達到治療某種疾病的方法，目前常用的基因治療策略可分為三種途徑：第一種是以殺傷腫瘤細胞為目的的基因治療；第二種是以糾正腫瘤細胞的生物學性狀為目的的基因治療；第三種是破壞腫瘤血管為目的的基因治療[18]。通常作為抗原靶點是在膠質瘤組織比正常組織表達增高的受體，如EGFR，PTEN,IL-24，IL-13,等。利用病毒載體將自殺基因，如凋亡基因、p53、細胞因子、半胱天冬酶(caspase)等轉染膠質瘤細胞，在臨床前研究顯示了廣闊前景[19]。

鄧剛等報道[20]表皮生長因子受體-信號轉導和轉錄激活因子3(EGFR-STAT3)信號通路與惡性膠質瘤的發生、發展密切相關，而且與惡性膠質瘤相關的其他信號通路有著錯綜復雜的聯系。李季林等[21]研究通過構建NEDD4-1 shRNA 表達載體并轉染U251 膠質瘤細胞，可抑制膠質瘤細胞增殖，促進其凋亡，為膠質瘤基因治療開辟新途徑。韓國勝等[22]研究通過腺病毒介導IL-24 基因表達載體(Ad-IL-24)可誘導人腦膠質瘤U87MG 細胞凋亡,其機制可能與上調Bax 基因、下調Bcl-2 基因表達,并活化caspase-3 有關。

六、結語

隨著科學技術水平、醫學基礎相關科學，特別是近年來神經分子生物學、基因蛋白組學、細胞生物學、免疫學的發展，給腫瘤治療帶來全新的手段，醫療模式發生了很大的轉變, 從過去的生物模式向生物心里社會模式轉變。盡管采用上述個體化的治療手段，膠質瘤的遠期療效特別是膠質母細胞瘤[23]的效果仍不盡人意，仍然需要神經外科及放療科腫瘤科及相關基礎學科等多學科的協作。

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