膽紅素血脂綜合指數和纖維蛋白原水平與冠狀動脈病變程度的相關性研究

余亞仁，李文華，陳靜，張德兵，鄭迪

膽紅素血脂綜合指數和纖維蛋白原水平與冠狀動脈病變程度的相關性研究

余亞仁，李文華，陳靜，張德兵，鄭迪

目的：研究膽紅素血脂綜合指數和纖維蛋白原水平與冠狀動脈病變程度的關系。

方法：共選取324例行冠狀動脈造影的患者，按兩種分組方法進行分組：（1）按照其冠狀動脈造影結果分為冠心病組（n=262）與非冠心病組（n=62）；（2）使用Gensini評分系統定量評價所有患者冠狀動脈病變程度，按照其結果分為第1四分位組（n=58）、第2四分位組（n=110）、第3四分位組（n=80）、第4四分位組（n=76）。測定全部患者血漿總膽紅素（TBIL）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇 （LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇 （HDL-C）、甘油三酯（TG）以及纖維蛋白原水平，計算出膽紅素血脂綜合指數[TC/（HDL-C+TBIL）、LDL-C/（HDL-C+TBIL）]。

結果： （1）冠心病組TC、LDL-C、TC/（HDL-C+TBIL）、LDL-C/（HDL-C+TBIL）以及纖維蛋白原水平較非冠心病組高，差異有統計學意義（P＜0.05）；總膽紅素、間接膽紅素冠心病組低于非冠心病組，差異有統計學意義（P＜0.05）。（2）以Gensini積分的四分位數的分組中， TBIL、IBIL、LDL-C/（HDL-C+TBIL）、TC/（HDL-C+TBIL）、HDL-C以及纖維蛋白原的差異均有統計學意義（P＜0.05）。（3）冠心病危險因素的Logistic回歸分析，結果顯示在其他危險因素固定的條件下，膽紅素血脂綜合指數是冠心病的獨立的危險因素[TC/（HDL-C+TBIL）: 優勢比（OR）=1.668，95%可信區間（CI）：1.065～2.784，P=0.028; LDL-C/（HDL-C+TBIL ）： OR=1.786，95% CI：1.021～2.879，P=0.030]。（4）相關性分析顯示：TC/（HDL-C+TBIL）、LDL-C/（HDL-C+TBIL）均與Gensini評分呈正相關（r=0.423，P＜0.01； r=0.417，P＜0.01）；纖維蛋白原與Gensini積分亦呈正相關（r=0.293， P＜0.01）。

結論：（1）冠心病組患者膽紅素血脂綜合指數和纖維蛋白原水平較非冠心病組患者顯著升高，TBIL與間接膽紅素在冠心病患者顯著降低。（2） 膽紅素血脂綜合指數和纖維蛋白原與冠狀動脈的病變程度呈正相關。

膽紅素血脂綜合指數；纖維蛋白原；冠心病

Methods: A total of 324 patients with angiography (CAG) confrmed diagnosis were divided into 2 sets of groups. ①By CAG examination, the patients were divided into 2 groups: CAD group, n=262 and Non-CAD group, n=62. ②By Gensini scoring system, the patients were divided into 4 quartile groups: 1stquartile group, n=58, 2ndquartile group, n=110, 3rdgroup, n=80 and 4thquartile group, n=76. The blood levels of total bilirubin (TBIL), total cholesterol (TC), LDL-C, HDL-C, TG and fbrinogen were measured and bilirubin blood lipid comprehensive index, TC/(HDL-C+TBIL) and LDL-C/(HDL-C+TBIL) were calculated respectively.

Results:①By CAG examination, compared with Non-CAD group, CAD group had increased TC, LDL-C, ratios of TC/(HDL-C+TBIL), LDL-C/(HDL-C+TBIL) and FIB, P＜0.05; decreased TBIL and indirect bilirubin (IBIL), P＜0.05. ②By Gensini scoring system, the level of TBIL, IBIL, ratios of LDL-C/(HDL-C+TBIL), TC/(HDL-C+TBIL), HDL-C and FIB were different among 4 groups, P＜0.05. ③ Logistic regression analysis indicated that with excluded interactional factors, the

bilirubin blood lipid comprehensive index was the independent risk factor for CAD[TC/(HDL-C+TBIL): OR: 1.668, 95% CI: 1.065～2.784, P=0.028; LDL-C/(HDL-C+TBIL ): OR: 1.786, 95% CI: 1.021～2.879, P=0.030]. ④Correlation analysis presented that TC/(HDL-C+TBIL), LDL-C/(HDL-C+TBIL) and FIB were positively related to Gensini scoring system (r=0.423, P＜0.01), (r=0.417, P＜0.01) and (r= 0.293, P ＜0.01) respectively.

Conclusion: Bilirubin blood lipid comprehensive index and fbrinogen were positively related to severity of coronary lesions in CAD patients.

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:1039.)

目前動脈粥樣硬化的發生機制暫未具體闡明，越來越多的證據傾向于慢性炎癥反應致動脈粥樣硬化（AS）作用[1]，氧化應激反應為其顯著特征[2]，血脂尤其是低密度脂蛋白膽固醇 （LDL-C）的氧化在動脈粥樣硬化的發病過程中起關鍵作用。膽紅素在體內可能具有抗LDL-C氧化從而起到保護心血管的作用。而慢性炎癥最終可使體內凝血—抗凝系統失衡，導致急性冠狀動脈事件的發生。近年諸多研究證實纖維蛋白原與冠心病的發生發展有密切聯系，不僅在凝血過程中起重要作用，而且通過諸多機制加速冠狀動脈粥樣硬化進程。本研究回顧性分析冠狀動脈造影患者的膽紅素血脂綜合指數和纖維蛋白原水平，探討其與冠狀動脈病變的關系。

1 資料與方法

研究對象：選擇2014-01至2014-12在我院擇期行冠狀動脈造影術的患者324例，男性181例，女性141例，平均年齡（64.08±8.95）歲。將324例患者按兩種分組方法進行分組：（1）將冠狀動脈造影證實至少有1支血管直徑狹窄≥50%的262例患者歸為冠心病組，其余62例血管狹窄直徑＜50%為非冠心病組。（2）使用Gensini評分系統定量評價所有患者冠狀動脈病變程度，計算出所有患者的Gensini積分，根據其積分結果，算出四分位數：P25=5，P50=22，P75=46。Gensini積分小于5分的患者為第1四分位組（n=58），積分≥5且＜22分為第2四分位組（n=110），積分≥22分且 ＜46分為第3四分位組（n=80），積分≥46分第4四分位組（n=76）。排除標準：（1） 嚴重肝腎疾患；（2）肺栓塞、下肢靜脈血栓等血栓性疾病；（3）血糖、血壓控制不穩定的患者；（4） 惡性心律失常患者；（5） 甲狀腺或腎上腺功能紊亂患者；（6） 急慢性感染性疾病、高熱患者；（7）妊娠或哺乳期婦女；（8）既往有經皮冠狀動脈介入治療（PCI）或冠狀動脈旁路移植術（CABG）史。

方法：（1）病史采集和實驗室測定方法：收集所有患者的一般資料（性別、年齡、高血壓、糖尿病病史、高脂血癥病史等）。按標準方法抽取所有患者清晨空腹肘靜脈血樣本，測定血漿血脂[LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇 （HDL-C）、總膽固醇（TC）]、肝腎功能、血糖、膽紅素[總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、間接膽紅素（IBIL）]、纖維蛋白原等指標水平，以上指標均由我院檢驗科測定。（2）冠狀動脈造影及結果評估：從橈動脈或者股動脈途徑，采用多功能造影導管（TIG導管）或JL/JR導管多體位造影，結果由2位具有冠狀動脈介入職稱的專家評估血管病變情況。

統計學處理：采用SPSS 16.0軟件分析。符合正態分布計量資料應用均數±標準差表示，兩組之間采用t檢驗、多組采用單因素方差分析，組間比較采用q檢驗；非計量資料比較，采用χ2檢驗。符合正態分布的計量資料間相關性關系采用pearson相關分析，不符合正態分布的計量資料相關性采用spearman等級相關分析。采用多因素Logistic回歸分析，探討冠心病的危險因素。

2 結果

冠心病組與非冠心病組基線資料比較:兩組患者年齡、性別、體重指數、尿酸、血脂、空腹血糖、血肌酐、尿素氮及合并高血壓病、糖尿病等差異無統計學意義（P＞0.05）。

冠心病組與非冠心病組膽紅素、血脂、纖維蛋白原相關指標的比較（表1）：與非冠心病組比較，冠心病組TC、LDL-C、膽紅素綜合指數[LDL-C/（HDL-C+TBIL）、TC/（HDL-C+TBIL）]、纖維蛋白原均顯著升高，差異有統計學意義（P＜0.05～0.001）。

TBIL、IBIL在冠心病組低于非冠心病組，差異有統計學意義（P＜0.001）。DBIL與HDL-C在兩組間差異無明顯統計學意義（P＞0.05）。

Gensini積分四分位分組間基線資料的比較差異無統計學意義（P＞0.05，表2）。

表1 兩組間膽紅素、血脂、纖維蛋白原相關指標的比較（

表1 兩組間膽紅素、血脂、纖維蛋白原相關指標的比較（

注：TBIL:總膽紅素; DBIL:直接膽紅素; IBIL:間接膽紅素; TC:總膽固醇; LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇:HDL-C:高密度脂蛋白膽固醇

?

表2 Gensini積分四分位分組間的基線資料分析

表2 Gensini積分四分位分組間的基線資料分析

?

Gensini積分四分位分組的膽紅素、血脂、纖維蛋白原相關指標的比較（表3）：在Gensini積分四分分組間，TBIL、IBIL、HDL-C水平差異有統計學意義（P＜0.05～0.001）；且在第3四分位組和第4四分位組均明顯降低，與第1四分位組比較差異均有統計學意義（P＜0.05）, TBIL、IBIL與第2四分位組比較差異有統計學意義（P＜0.001），而HDL-C與第2四分位組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。LDL-C/（HDL-C+TBIL）、TC/（HDL-C+TBIL）的比值四分位分組間差異亦均有統計學意義（P＜0.001），在第3、4四分位組均明顯增高，與第1四分位組和第2四分位組比較差異有統計學意義（P＜0.05），且第4四分位組與第3四分位組比較差異亦有統計學意義（P＜0.001）。纖維蛋白原水平四分位分組間的差異有統計學意義（P＜0.001），第3四分位組和第4四分位組分別與第1四分位組比較差異有統計學意義，第4四分位組與第2四分位組比較差異有統計學意義（P＜0.05），而DBIL，TC，LDL-C水平差異無統計學意義（P＞0.05）。

冠心病危險因素的Logistic回歸分析（表4）:回歸模型以冠心病為應變量，結果顯示在其他危險因素固定的條件下，膽紅素血脂綜合指數是構成冠心病的獨立的危險因素。

相關性分析：TC/（HDL-C+TBIL）、LDL-C/（HDL-C+TBIL）與均與Gensini積分呈正相關（r=0.423，P＜0.01；r=0.417，P＜0.01）；纖維蛋白原與Gensini積分亦呈正相關（r=0.293， P＜0.01）。

表3 Gensini積分四分位組的膽紅素、血脂、纖維蛋白原的比較

表3 Gensini積分四分位組的膽紅素、血脂、纖維蛋白原的比較

注：與第1 四分位組相比*P ＜0.05；與第2 四分位組相比△P ＜0.05；與第3 四分位組相比▲P ＜0.05。余注見表1

?

表4 冠心病危險因素的Logistic回歸模型

3 討論

纖維蛋白原增高是冠心病重要的、獨立的危險因素[3]，能促進冠心病的發生發展，其機制可能如下：（1）作為“搭架臺”促進細胞黏附，吸引生長因子與細胞間質的結合，刺激平滑肌的增生，促進纖維斑塊的形成[4,5]。（2）纖維蛋白原在免疫活動和炎性反應中起著重要作用，能促進炎性細胞的黏附，加重炎性免疫反應，從而破壞血管彈力層和膠原纖維。而其在炎癥中的作用取決于粒細胞表面黏附受體的特異性，以及纖維蛋白原與受體相互作用[6]。（3）促進血小板的聚集黏附，加強紅細胞聚集性，增加血液黏稠，導致血栓傾向。本研究結果顯示，冠心病組纖維蛋白原濃度顯著高于非冠心病組，差異有統計學意義，另外，通過Gensini積分四分位分組的單因素方差分析顯示，其水平的差異亦有統計學意義，與Gensini積分呈正相關，這與之前的國內外實驗結果一致。

LDL-C分子量相對較大，一般情況下可以被血管內皮細胞阻隔，不容易進入內膜下組織，但當其被氧化為ox-LDL后，其生物學特性發生改變，易于被巨噬細胞、平滑肌細胞攝取形成泡沫細胞，促進脂質池的形成，從而加重動脈粥樣硬化的進展。膽紅素是體內重要的抗氧化物質之一，有一定抗動脈粥樣硬化作用，其機制可能為：（1）膽紅素通過對脂類氧化的抑制作用尤其是防止LDL氧化成ox-LDL，從而發揮其抗粥樣硬化作用[7]。（2）膽紅素使血紅素氧合酶（HO）活力反饋性增加[8]。血紅素氧合酶是膽紅素生成的起始酶和限速酶，增強其活性可以刺激膽紅素的合成，從而加強膽紅素的抗氧化作用。HDL-C水平的下降是冠心病高危因素這一觀點已得到廣泛認可[9]。因此，同時檢測TC、HDL-C、LDL-C、以及TBIL水平，更能準確地反映動脈粥樣硬化的情況，由此引出了膽紅素血脂綜合指數這一指標，即LDL-C/（TBIL+HDL-C）、TC/（TBIL+HDL-C）的比值。換句話講，該比值反映的是冠心病的致病因素與防御因素的相互作用。本研究結果顯示，冠心病組較非冠心病組LDL-C/（TBIL+HDL-C）、TC/（TBIL+HDL-C）比值、TC、LDL-C水平高，且差異有統計學意義，按Gensini積分的四分位分組法，通過單因素方差分析結果顯示HDL-C、LDL-C/（TBIL+HDL-C）、TC/（TBIL+HDL-C）比值的差異有統計學意義，但是LDL-C以及TC水平未顯示出明顯統計學差異。相關性分析顯示LDL-C/（TBIL+HDL-C）、TC/（TBIL+HDL-C）與Gensini積分呈正相關，而LDL-C與Gensini積分未見明顯相關性。進一步行Logistic回歸分析顯示，在其他危險因素固定的條件下，膽紅素血脂綜合指數可以構成冠心病的獨立的危險因素。綜上所述，膽紅素血脂綜合指數是一個和傳統危險因素綜合的指標，因此使用LDL-C/（TBIL+HDL-C）、TC/（TBIL+HDL-C）比值評價冠心病較單純使用傳統血脂指標如LDL-C、TC更為全面。這也與國內外報道相一致[10,11]，因此可以認為血清膽紅素與血脂的綜合指數可以作為具有臨床使用價值的預測指標，早期評價和預測冠心病的發生發展。

[1] Sima AV, Botez GM, Stancu CS, et al. Effect of irreversibly glycated LDL in human vascular smooth muscle cells: lipid loading, oxidative and inflammatory stress. J Cell Mol Med, 2010, 14: 2790-2802.

[2] Mamarelis I, Pissaridi K, Dritsa V, et al. Oxidative stress and atherogenesis. An FT-IR spectroscopic study. In Vivo, 2010, 24: 883-888.

[3 ] 馬會利, 方業明, 馬永利, 等. 中國人纖維蛋白原與冠心病的關系.中國循環雜志, 2004, 19: 348.

[4] 劉梅顏, 胡大一. 纖維蛋白原與冠狀動脈病變發病關系的研究進展. 中國醫藥導刊, 2005, 7: 335-338.

[5] Simpson-Haidaris PJ, Rybarczyk B. Tumors and fibrinogen. The role of fibrinogen as an extracellular matrix protein. Ann NY Acad SCI, 2001, 936: 406-425.

[6] Ugarova TP, Yakubenko VP. Recognition of fibrinogen by leukocyte integrins. Ann NY Acad SCI, 2001, 936: 368-385.

[7] Yang XF, Chen YZ, Su J, et al. Relationship between serum bilirubin and carotid atherosclerosis in hypertensive patients. Internal medicine, 2009, 48: 1595-1599.

[8] Ishikawa K, Navab M, Leitinger N. Induction of heme oxygenase-1 inhibits the monocyte transmigration induced by mildly oxidized LDL. J Clin Invest, 1997, 100: 1209-1216.

[9] 郭永和, 昝朝霞, 張維君, 等. 冠狀動脈病變程度與血脂成分異常相關性分析 . 中國循環雜志, 2009, 24 : 101-104.

[10] Schwertner HA, Joseph R, Fischer JR. Comparison of various lipid, lipoprotein, and bilirubin combinations as risk factors for predicting coronary artery disease. Atherosclerosis, 2000, 150: 381-387.

[11] 杜戎, 梁國芬, 徐會圃, 等. 膽紅素與血脂的綜合指數對冠心病診斷價值的探討. 臨床心血管病雜志, 2002, 18: 617-619.

Relationship Between Bilirubin Blood Lipid Comprehensive Index and Fibrinogen to Severity of Coronary Lesions in Patients With Coronary Artery Disease

YU Ya-ren, LI Wen-hua, CHEN Jing, ZHANG De-bing, ZHENG Di.
Department of Cardiology, Affliated Hospital of Xuzhou Medical College, Xuzhou (221002), Jiangsu, China

Objective: To investigate the relationship between Bilirubin blood lipid comprehensive index and fbrinogen (FIB) to severity of coronary lesions in patients with coronary artery disease (CAD).

Bilirubin blood lipid comprehensive index; Fibrinogen; Coronary artery disease

2015-02-21)

(編輯：汪碧蓉)

221002 江蘇省徐州市，徐州醫學院附屬醫院 心內科

余亞仁 碩士研究生 研究方向為冠心病的診治 Email： 4110697@qq.com 通訊作者：李文華 Email：xzwenhua0202@163.com

R54

A

1000-3614（2015）11-1039-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.11.003