新疆哈薩克族人群中擴(kuò)張型心肌病與核纖層蛋白A基因變異的關(guān)系

紀(jì)禹同，張紅濤，李耀東，周賢惠，李晉新，邢強(qiáng)，洪一帆，湯寶鵬

新疆哈薩克族人群中擴(kuò)張型心肌病與核纖層蛋白A基因變異的關(guān)系

紀(jì)禹同，張紅濤，李耀東，周賢惠，李晉新，邢強(qiáng)，洪一帆，湯寶鵬

目的：研究新疆哈薩克族人群中擴(kuò)張型心肌病（DCM）與核纖層蛋白A（LMNA）基因變異的關(guān)系。

方法：對(duì)哈薩克族一個(gè)家族性擴(kuò)張型心肌?。‵DCM）31名成員，特發(fā)性擴(kuò)張型心肌?。↖DCM）160例患者（哈薩克族80例、漢族80例）分為IDCM組（哈薩克族,簡稱哈）、IDCM組（漢族,簡稱漢）及160例健康志愿者（哈薩克族80例、漢族80例）分為對(duì)照組（哈）、對(duì)照組（漢）進(jìn)行LMNA基因檢測。提取外周血DNA，聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）擴(kuò)增LMNA基因的12個(gè)外顯子和外顯子附近的內(nèi)含子，對(duì)目的基因進(jìn)行測序，測序結(jié)果與CHROMAS軟件和PUBMED中BLAST軟件中的標(biāo)準(zhǔn)模板進(jìn)行對(duì)比，并分析突變位點(diǎn)與哈薩克族IDCM和漢族IDCM之間的關(guān)系。

結(jié)果：在哈薩克族FDCM的先證者中檢測到LMNA基因7號(hào)外顯子一未報(bào)道的單個(gè)堿基C插入（insC, CGG→CCG），導(dǎo)致精氨酸（Arg）變?yōu)楦彼幔≒ro）。在10號(hào)外顯子上，檢測到一個(gè)已被報(bào)道的LMNA基因多態(tài)位點(diǎn)rs4641（c.1362C＞T, His454His）。隨后，在IDCM組（哈）和其對(duì)照組的LMNA基因檢測結(jié)果中，得出LMNA基因多態(tài)位點(diǎn)rs4641的基因型分布（χ2=5.16，P=0.036）和等位基因頻率（χ2=4.50，P=0.034）均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在IDCM組（漢）和其對(duì)照組中卻差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Logistic回歸分析顯示LMNA基因rs4641多態(tài)位點(diǎn)與IDCM組（哈）存在相關(guān)性[P=0.025，比值比（OR）=0.412，95%可信區(qū)間（CI）：0.189～0.896]。

結(jié)論：LMNA基因在新疆漢族和哈薩克族均有較高的患病率，但經(jīng)統(tǒng)計(jì)后，發(fā)現(xiàn)LMNA基因rs4641多態(tài)位點(diǎn)與新疆地區(qū)哈薩克族DCM存在關(guān)聯(lián)，可能是新疆地區(qū)DCM患者發(fā)病的易感基因多態(tài)位點(diǎn)。

擴(kuò)張型心肌??；核纖層蛋白A基因；單核苷酸多態(tài)性；基因突變

Methods: A Kazak familial dilated cardiomyopathy (FDCM) with 31 members was studied. In addition, 160 patients with idiopathic dilated cardiomyopathy (IDCM) with 160 healthy controls were enrolled in our study, and they were divided into 4 groups: IDCM-Kazak, IDCM-Han and Control-Kazak, Control-Han. n=80 in each group. Peripheral blood DNA were extracted, 12 exons with nearby introns of LMNA gene were detected by PCR and the amplifed products were sequenced and compared with the standard template of CHROMAS and BLAST software to identify mutation sites. LMNA mutation in both Kazak and Han IDCM patients were investigated.

Results: A novel LMNA mutation (insC, CGG→CCG) at exon 7 was identifed in a FDCM proband, it caused an amino acid substitution as Arg to Pro, and a known LMNA polymorphism loci rs4641 (c.1362C＞T His454His) was fund at exon 10. In addition, LMNA polymorphism loci rs4641 genotype distribution (χ2=5.16, P=0.036) and allele frequency (χ2=4.50, P=0.034) were statistically different between IDCM-Kazak group and Control-Kazak group; while such

differences were no statistic meaning between IDCM-Han group and Control-Han group. Logistic regression analysis indicated that LMNA polymorphism loci rs4641 was related to IDCM occurrence in Kazak ethnics (P=0.025, OR=0.412, 95% CI 0.189-0.896).

Conclusion: LMNA polymorphism loci rs4641 was related to IDCM in Kazak ethnics at Xinjiang area, which might be susceptible loci for IDCM occurrence.

擴(kuò)張型心肌病（DCM）是一種原發(fā)性心肌疾病，其主要臨床特征是左心室或全心室擴(kuò)張，引起收縮功能障礙，導(dǎo)致慢性心力衰竭、心律失常、猝死等心血管疾病的發(fā)生，并具有較高的發(fā)病率和死亡率。在排除已明確病因后，DCM患者中有35%～40%被診斷為特發(fā)性擴(kuò)張型心肌?。↖DCM），且家族性擴(kuò)張型心肌?。‵DCM） 在IDCM中比率高達(dá)35%[1]，這暗示遺傳因素可能在疾病的發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用。2009年關(guān)于IDCM的診斷指南指出，對(duì)于DCM患者的直系親屬，也應(yīng)進(jìn)行基因篩查，評(píng)估患病的風(fēng)險(xiǎn)[1]。因此，對(duì)患者進(jìn)行基因檢測，不僅有利于患者疾病的確診，也對(duì)其親屬的健康起到預(yù)防作用[2]。既往研究顯示，DCM多為常染色體顯性遺傳，也存在常染色體隱性遺傳和X連鎖遺傳[3]，多達(dá)40個(gè)基因已被確認(rèn)為和DCM的發(fā)病有關(guān)[4]，其多數(shù)參與心肌的骨架、核膜和心肌蛋白、肌節(jié)蛋白和線粒體蛋白的編碼[5]。當(dāng)基因編碼發(fā)生異常時(shí)，心臟的心肌細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)結(jié)構(gòu)與功能上的改變，導(dǎo)致心臟發(fā)生器質(zhì)性病變，致使心肌的收縮和舒張功能下降，從而引起心肌疾病。核纖層蛋白A（LMNA），是導(dǎo)致DCM發(fā)病的常見基因之一，占引起FDCM的全部基因的5%～10%[6]。LMNA和C中間絲蛋白由LMN基因編碼，是構(gòu)成細(xì)胞核纖層的主要部分[7]。突變的LMNA基因可以導(dǎo)致人類發(fā)生多達(dá)11種疾病，如傳導(dǎo)阻滯、骨骼萎縮、早衰癥候群等，均被稱為“核纖層蛋白病”[8]。分子遺傳學(xué)研究表明，DCM伴發(fā)傳導(dǎo)阻滯的患者中有30%是由LMNA基因突變引起的[9]。2005年加拿大、波蘭和愛爾蘭衛(wèi)生組織聯(lián)合聲稱有4.4%的DCM是由于LMNA基因突變引發(fā)的[10]，由此可知，LMNA基因突變與DCM的存在密切聯(lián)系。

本研究選取哈薩克族FDCM的9名成員進(jìn)行LMNA基因檢測，發(fā)現(xiàn)家系先證者存在LMNA基因rs4641突變位點(diǎn)。繼而收集哈薩克族和漢族的IDCM患者及健康志愿者，對(duì)與DCM相關(guān)的LMNA基因進(jìn)行測序，旨在通過對(duì)新疆哈薩克族人群中DCM患者的LMNA基因研究，探究新疆哈薩克族人群中DCM與LMNA基因變異的關(guān)系。

1 資料與方法

受試者: （1） FDCM患者: 來自新疆維吾爾自治區(qū)布爾津縣的哈薩克族家系，共計(jì)31名成員（其中男性17名，女性14名，年齡在2個(gè)月～70歲），目前已有5名成員被確診為擴(kuò)張型心肌病，其中已有3名成員死于擴(kuò)張型心肌病，共采集血樣9例，其家系圖見圖1。 對(duì)哈薩克族FDCM進(jìn)行檢測后，發(fā)現(xiàn)LMNA基因一突變位點(diǎn)與FDCM的發(fā)病可能存在關(guān)聯(lián)性，在此基礎(chǔ)上，收集哈薩克族和漢族IDCM患者及健康志愿者。（2） IDCM患者:均于2013-01至2014-12經(jīng)新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院的門診或住院確診為IDCM的患者。80例IDCM組（哈薩克族,簡稱哈）患者，其中男42例，女38例；80例IDCM組（漢族，簡稱漢）患者，其中男45例，女35例；同時(shí)選取160例健康志愿者為對(duì)照組，其中80例哈薩克族為對(duì)照組（哈），男37例，女43例；80例漢族為對(duì)照組（漢），男56例，女24例。本研究方案經(jīng)新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，并且所有受試者均簽署知情同意書。

圖1 哈薩克族家族性擴(kuò)張型心肌?。―CM） 家系

IDCM患者的納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）＞50 mm（女）和（或）55 mm（男）；（2）左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜45%；（3）X線胸片顯示：心臟顯影擴(kuò)大，心胸比例＞50%。

排除標(biāo)準(zhǔn)（診斷依據(jù)參見文獻(xiàn) [11]）：引起心肌損害的其他疾病，如高血壓、冠心病、心臟瓣膜病、先天性心臟病、酒精性心肌病、心包疾病、系統(tǒng)性疾病、肺心病和神經(jīng)肌肉性疾病等。

臨床資料搜集： 包括臨床診斷，確診時(shí)的年齡，家族史，心血管病史（心肌梗死、高血壓、心肌炎），最大左心室壁厚度，LVEF等。

基因分析：抽取研究對(duì)象外周靜脈血2 ml，提取DNA，根據(jù)PUBMED上LMNA（NM_001257374.2）基因的外顯子序列，使用DNAMAN軟件設(shè)計(jì)引物（表1）。進(jìn)行聚合酶鏈反應(yīng)（PCR），將PCR擴(kuò)增產(chǎn)物純化，采用DNAMAN系統(tǒng)對(duì)基因全部外顯子序列進(jìn)行測序分析，測序結(jié)果與PUBMED中BLAST軟件和CHROMAS軟件的標(biāo)準(zhǔn)模板序列進(jìn)行對(duì)比分析，確定突變位點(diǎn)。對(duì)存在突變的位點(diǎn)再進(jìn)行重復(fù)測序以證實(shí)突變。

表1 核纖層蛋白基因引物序列

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 ：臨床數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。用Hardy-Weinberg平衡檢測樣本的群體代表性。直接計(jì)數(shù)法計(jì)算基因型分布和等位基因頻率，基因型分布和等位基因頻率采用卡方（χ2）檢驗(yàn)。計(jì)量資料采用方差分析。數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

FDCM患者：FDCM患者中5名成員被確診為FDCM（本研究中FDCM僅涉及家系的直系成員），先證者的父親病逝于心血管疾病，具體不詳。

IDCM組（哈）、 IDCM組（漢）及其對(duì)照組基線資料（表2）：IDCM組（哈）與其對(duì)照組比較LVEF降低、LVEDd升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01）。IDCM組（漢）與其對(duì)照組比較LVEF也降低、LVEDd升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01）。其余指標(biāo)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病組（哈）、（漢） 及其對(duì)照組基線資料

表2 特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病組（哈）、（漢） 及其對(duì)照組基線資料

注：LVEF：射血分?jǐn)?shù)；LVEDd：左心室舒張末期內(nèi)徑；IDCM：特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病。與對(duì)照組（哈）比較*P＜0.01; 與對(duì)照組（漢） 比較ΔP＜0.01

?

基因檢測的結(jié)果：對(duì)目的基因進(jìn)行檢測后，在FDCM先證者的7號(hào)染色體上發(fā)現(xiàn)一未報(bào)道的突變位點(diǎn)，在FDCM發(fā)現(xiàn)一已報(bào)道的SNP位點(diǎn)rs4641。同樣，在IDCM及對(duì)照者中也發(fā)現(xiàn)LMNA基因SNP位點(diǎn)rs4641。對(duì)LMNA基因的其余外顯子和附近的內(nèi)含子均未檢測到突變位點(diǎn)。對(duì)既往文獻(xiàn)中提過的與DCM相關(guān)的LMNA基因SNP位點(diǎn)（rs553016、rs505058、rs142000963、rs17847249等）再次重復(fù)檢測，也并未發(fā)現(xiàn)突變。（1）FDCM突變位點(diǎn)：FDCM中，在先證者Ⅲ-5的1號(hào)染色體上的7號(hào)外顯子中，檢測到一個(gè)堿基的插入，導(dǎo)致其后的堿基序列發(fā)生變化，在第1066位堿基處插入胞嘧啶C（ins C，CCGGG→CCCGG），導(dǎo)致精氨酸（Arg）變?yōu)楦彼幔≒ro）。先證者的基本資料和臨床資料顯示，患者男，33歲，哈薩克族，因活動(dòng)后胸悶、氣短入院。體格檢查：端坐呼吸，頸靜脈怒張，右下肺叩診濁音，未聞及濕啰音，心界向左下擴(kuò)大，心音減弱，呈奔馬律，肝肋下4指，肝頸靜脈回流征陽性。已病逝。心電圖顯示：竇性心動(dòng)過速、完全性右束支傳導(dǎo)阻滯。超聲心動(dòng)圖顯示：全心腔擴(kuò)大，LVEF：33%，LVEDd：71 mm，左心房68 mm，心包積液（23 mm液性暗區(qū)），心功能減低。X線胸片顯示：心影增大，心胸比例＞0.5。同時(shí)，在FDCM的9名成員中，檢測出已被發(fā)現(xiàn)的LMNA基因多肽位點(diǎn)rs4641，c.1362C＞T（rs4641，His454His，NM_001257374.1），位于10號(hào)外顯子，該位點(diǎn)導(dǎo)致CAC→CAT，堿基發(fā)生改變，并沒有導(dǎo)致氨基酸出現(xiàn)改變（圖2）。（2）

IDCM的LMNA基因SNP位點(diǎn)（圖3、表3和4）：對(duì)IDCM組（哈）、（漢）及其對(duì)照組進(jìn)行了rs4641的檢測，結(jié)果表明rs4641在哈薩克族和漢族基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)，具有群體代表性。rs4641在IDCM組（哈）和對(duì)照組（哈）之間的CC、CT、TT基因型分布 （χ2=5.16，P=0.036）及C和T等位基因頻率（χ2=4.50，P=0.034） 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而IDCM組（漢）和對(duì)照組（漢）之間的CC、CT、TT基因型分布（χ2=0.55，P=0.578）及C和T等位基因頻率 （χ2=0.47，P=0.489） 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)Logistic回歸分析顯示LMNA基因rs4641多態(tài)位點(diǎn)與哈薩克族IDCM患者存在相關(guān)性[比值比 （OR）=0.412, 95%可信區(qū)間（CI）：0.189～0.896，P=0.025]，rs4641可能是哈薩克族IDCM患者發(fā)病的易感基因多態(tài)位點(diǎn)。

圖2 哈薩克族家族性擴(kuò)張型心肌?。―CM）先證者核纖層蛋白基因突變

表3 兩組患者核纖層蛋白基因的Hardy-Weinberg檢測[例（%）]

圖3 核纖層蛋白基因 多態(tài)位點(diǎn)rs4641

表4 rs4641基因型分布和等位基因頻率在漢族和哈薩克族之間的比較[例（%）]

3 討論

擴(kuò)張型心肌病是導(dǎo)致心臟猝死和慢性心力衰竭的常見原因之一，是一種遺傳因素和非遺傳因素共同起作用的心肌疾病。LMNA基因是DCM最常見的致病性基因之一，位于1號(hào)染色體，全長56.7 kb，包含12個(gè)外顯子，核纖層蛋白單體多聚形成蛋白網(wǎng)絡(luò)狀的核纖層，LMNA蛋白與其他核膜結(jié)構(gòu)蛋白相互作用，組成細(xì)胞核膜，維持核膜穩(wěn)定[12,13]。LMNA基因的突變大多可以導(dǎo)致DCM[14]。既往研究表明，LMNA基因突變導(dǎo)致的IDCM，在發(fā)病早期，患者的癥狀輕微或者并不明顯，因此很難檢測出，只有發(fā)展到后期，才會(huì)出現(xiàn)射血分?jǐn)?shù)下降等一系列的表現(xiàn)，所以LMNA基因突變引起的心肌疾病多是以傳

導(dǎo)系統(tǒng)的改變作為首發(fā)癥狀，如室性和房性心律失常、傳導(dǎo)阻滯等[15]。rs4641突變的IDCM患者中有67%存在心律失常，如室性心動(dòng)過速，Ⅱ度Ⅱ型房室傳導(dǎo)阻滯等。本研究中的FDCM先證者首發(fā)癥狀為完全性右束支傳導(dǎo)阻滯，后期才表現(xiàn)胸悶、氣短等癥狀。LMNA基因不同位置的突變導(dǎo)致不同的臨床癥狀[16]，Michels等[17]發(fā)現(xiàn)LMNA基因Argl90Trp不會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)傳導(dǎo)阻滯的現(xiàn)象，F(xiàn)DCM患者中LMNA基因Ar9541Cys突變導(dǎo)致的心尖部室壁瘤是其首發(fā)癥狀，并且不伴有傳導(dǎo)阻滯的表現(xiàn)[18]。這就可以解釋為何本研究中的IDCM患者并不是100%出現(xiàn)心律失常。

研究中FDCM中的先證者檢測出一個(gè)罕見報(bào)道的突變位點(diǎn)，堿基的插入導(dǎo)致整個(gè)密碼子序列的發(fā)生改變，同時(shí)其也存在rs4641多態(tài)位點(diǎn)，這說明LMNA基因?qū)е翫CM的發(fā)生，可能是多個(gè)突變位點(diǎn)相互作用的結(jié)果，但是這一突變位點(diǎn)是否是其主要的致死原因，是否會(huì)遺傳到下一代？本研究并未收集到FDCM中其他DCM患者的血標(biāo)本。與此同時(shí)，美國Brodt等[19]研究表明隨著年齡的增長，攜帶LMNA基因的DCM患者的外顯率會(huì)增加。因此，本研究將繼續(xù)對(duì)哈薩克族FDCM家族的其他成員進(jìn)行定期檢查和基因檢測，并探究是否存在其余與DCM相關(guān)的基因。

單核苷酸多態(tài)性是人類遺傳變異中最常見的一種，可達(dá)到突變基因的90%。研究中rs4641多態(tài)位點(diǎn)在哈薩克族的IDCM和健康志愿者中占38%，在漢族占48%，漢族的發(fā)病率比哈薩克族的高，但是漢族存在rs4641多態(tài)位點(diǎn)的患者與漢族志愿者比較沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而哈薩克族卻存在。這是因?yàn)樾陆靥幤h(yuǎn)地區(qū)，且哈薩克族的飲食、生活習(xí)慣、居住環(huán)境等方面與漢族人群不同，最重要的是哈薩克族人口較少，且存在民族之間通婚的原因，導(dǎo)致突變的基因傳到下一代的可能性大。漢族rs4641的檢測率為48%，說明雖然遺傳因素占有很大比重，但是環(huán)境等外界因素同樣影響著DCM的發(fā)生。這與本研究的結(jié)果正好相符。

結(jié)論：LMNA基因多態(tài)位點(diǎn)rs4641可能是新疆哈薩克族DCM患者的易感基因多態(tài)位點(diǎn)，因此，對(duì)患者進(jìn)行基因測序有助于疾病的早期診斷，并能夠及時(shí)治療和預(yù)防。同時(shí)，基因測序使疾病的診斷變得快速、簡單，也可以在基因組水平上對(duì)患者進(jìn)行醫(yī)療診治和保健，并且對(duì)于評(píng)估FDCM的家庭成員是否存在DCM的風(fēng)險(xiǎn)是有一定意義的，故對(duì)無癥狀的IDCM患者進(jìn)行早期診斷，可以起到預(yù)防的作用[20]。

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Relationship Between Dilated Cardiomyopathy and Nuclear Lamina Protein A Gene Mutation in Kazak Ethnics at Xinjiang Area

JI Yu-tong, ZHANG Hong-tao, LI Yao-dong, ZHOU Xian-hui, LI Jin-xin, XING Qiang, HONG Yi-fan, TANG Bao-peng.
Pacing and Electrophysiology Department, the First Affliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi (830054), Xinjiang, China

Objective: To study the relationship between dilated cardiomyopathy and nuclear lamina protein (LMNA) gene mutation in Kazak ethnics at Xinjiang area.

Dilated cardiomyopathy; Nuclear lamina protein A gene; Single nucleotide polymorphisms; Gene mutation (Chinese Circulation Journal, 2015,30:1071.)

2015-05-12）

（編輯：梅 平）

國家自然科學(xué)基金（編號(hào)：81260069 ）

830054 新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 起搏電生理科 （紀(jì)禹同、李耀東、周賢惠、李晉新、邢強(qiáng)、洪一帆、湯寶鵬）；新疆維吾爾自治區(qū)阿勒泰地區(qū)布爾津縣人民醫(yī)院 內(nèi)一科(張紅濤)

紀(jì)禹同 碩士研究生 主要研究方向?yàn)樾穆墒СW(xué) Email：jytx2007@126.com 通訊作者：湯寶鵬 Email：tangbaopeng1111@163.com

R541

A

1000-3614（2015）11-1071-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.11.010