維生素E對(duì)冠心病患者介入治療術(shù)后對(duì)比劑腎病的預(yù)防作用

彭俊夫，褚俊，孫明裕，韓永生，陳晨

維生素E對(duì)冠心病患者介入治療術(shù)后對(duì)比劑腎病的預(yù)防作用

彭俊夫，褚俊，孫明裕，韓永生，陳晨

目的：探討維生素E在降低冠心病患者介入治療術(shù)后對(duì)比劑腎病（CIN）預(yù)防作用的臨床觀察。

方法：前瞻性入選擬行擇期經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的患者206例，隨機(jī)分為對(duì)照組（n=104），僅予以靜脈水化治療；治療組（n=102），予以口服維生素E聯(lián)合靜脈水化預(yù)防方案。CIN診斷標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)用對(duì)比劑48 h血肌酐較基線升高25%或達(dá)44.2 μmol/L，排除其它腎損害因素。比較兩組術(shù)前及術(shù)后48 h腎功能指標(biāo)的變化、CIN發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。

結(jié)果：206例入選患者中，19例（9.22 %）符合CIN診斷標(biāo)準(zhǔn)，治療組CIN發(fā)生率（4.90%）較對(duì)照組（13.46%）降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.506，P=0.034）。兩組有高血壓、糖尿病史、慢性腎臟病史、貧血及Mehran評(píng)分＜10分的患者，治療組CIN發(fā)病率均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。與術(shù)前比較，術(shù)后48 h對(duì)照組血肌酐（Scr）、血尿素氮（Bun）水平較術(shù)前升高，肌酐清除率（Ccr）較術(shù)前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。術(shù)后48 h治療組較對(duì)照組Scr水平較低[（86.72±17.73）μmol/L vs （95.13±21.67）μmol/L]，Ccr水平較高[ (96.75±27.23）ml/min vs（90.70±17.85）ml/min]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。多因素Logistic回歸分析表明：年齡＞75歲[比值比（OR）=7.278，95%可信區(qū)間（CI）：5.158～11.480]、糖尿病史（OR=3.919，95% CI：1.330～8.200）、慢性腎臟病（OR=6.325，95% CI：2.137～16.816）及Mehran評(píng)分＞10分（OR= 4.461，95% CI：1.589～14.724）是CIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因子（P均＜0.05）。

結(jié)論：短期應(yīng)用維生素E在一定程度上能降低行PCI患者CIN的發(fā)病率。

維生素E；對(duì)比劑腎病；血管成形術(shù)

Objective: To study the protective effect of vitamin E in preventing contrast-induced nephropathy (CIN) in patient with coronary artery disease (CAD) after percutaneous coronary intervention (PCI).

Methods: We prospectively studied 206 CAD patients with elective PCI in our hospital and divided them in 2 groups: Treatment group, the patients received oral vitamin E combining vinous hydration, n=102 and Control group, the patients received vinous hydration only, n=104. CIN was defned by at 48h after contrast media injection, serum cretinin increased up to 25% from the baseline, or reached 44.2 μmol/L. Excluding the other kidney injury factors, the renal functions at 48 h before and after PCI were compared, the occurrence rate of CIN were also compared between 2 groups.

Results: ① Overall, there were 19/206 (9.22%) patients suffered from CIN, the occurrence rate in Treatment group (4.90%) was lower than Control group (13.46%), χ2=4.506, P=0.034. For patients with hypertension, diabetes, chronic kidney disease, anemia and mehran risk score＜10, the occurrence rate of CIN in Treatment group was lower than Control group, P＜0.05.②Compared with pre-operative condition, at 48 h post-operation,Control group showed increased serum creatinine (Scr), blood urea nitrogen (Bun) and decreased creatinine clearance rate (Ccr), all P＜0.05. ③At 48 h post-operation, compared with Control group, Treatment group presented decreased Scr (86.72 ± 17.73) μmol/L vs (95.13 ± 21.67) μmol/L and increased Ccr (96.75± 27.23) ml/min vs (90.70 ± 17.85) ml/min, all P＜0.05. ④Multivariate regression analysis revealed that elder than 75 years of age (OR=7.278, 95% CI 5.158-11.480), diabetes (OR=3.919, 95% CI 1.330-8.200), chronic kidney disease (OR=6.325, 95% CI 2.137-16.816) and mehran risk score＞10 (OR= 4.461, 95% CI 1.589-14.724) were the independent risk factors for CIN occurrence, all P＜0.05.

Conclusion: Short-term application of vitamin E may reduce the risk of CIN occurrence at certain degree in CAD patients after PCI.

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:1166.)

對(duì)比劑腎病（CIN）是影響冠心病介入治療預(yù)后的重要因素之一，對(duì)比劑的腎毒性機(jī)制還沒有被完全闡明，可能與氧自由基的產(chǎn)生（氧化應(yīng)激壓力過高）、腎臟局部缺血（特別是腎髓質(zhì)）、一氧化氮合成的減少、腎小管上皮和血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷等因素有關(guān)[1]。維生素E是具有8種存在形式的脂溶性維生素，具有較強(qiáng)的抗氧化及抗炎特性[2]。該特性已在維生素E對(duì)順鉑化合物所致急性腎損傷的保護(hù)作用中得到驗(yàn)證[3]。推測(cè)維生素E可能對(duì)CIN的發(fā)生具有一定的預(yù)防作用。但迄今為止，相關(guān)研究甚少，且結(jié)果不盡相同。本研究采用前瞻性隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)，觀察維生素E對(duì)CIN預(yù)防作用的療效。

1　資料與方法

研究對(duì)象：選擇2014-11至2015-04于安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院行擇期經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)（PCI）的患者206例，男性141例（68.4%），平均年齡（66.3±14.6）歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）造影劑過敏；（2）腎小球?yàn)V過率估算值＜30 ml/min；（3）甲狀腺功能異常；（4）近2周內(nèi)已使用造影劑；（5）嚴(yán)重心功能不全[左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜30%]；（6）急診PCI手術(shù)；（7）電解質(zhì)紊亂；（8）惡性腫瘤；（9）急慢性感染。本研究經(jīng)安徽省立醫(yī)院倫理審查委員會(huì)審查通過，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

研究方法：（1）按照隨機(jī)數(shù)表法將206例患者分為對(duì)照組（n=104）和治療組（n=102）。兩組患者均于術(shù)前至術(shù)后6～12 h給予0.9 %生理鹽水以1 ml/（kg·h）靜脈滴注水化治療[伴LVEF＜40%或紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)≥Ⅲ級(jí)的患者劑量減半]；治療組在水化治療基礎(chǔ)上于術(shù)前1天、手術(shù)當(dāng)日晨、術(shù)后2 h、術(shù)后8 h、術(shù)后24 h共5個(gè)時(shí)間點(diǎn)各口服維生素E軟膠囊（國藥準(zhǔn)字 H35020242，星鯊制藥有限公司，每顆100 mg）300 mg，共1 500 mg。PCI操作及對(duì)比劑（商品名：歐蘇，揚(yáng)子江藥業(yè)，每瓶50 ml/17.5 g）的使用，均由介入專家根據(jù)介入操作規(guī)范進(jìn)行。患者住院期間所用藥物由心血管專科醫(yī)師根據(jù)推薦指南及病情特點(diǎn)選擇。CIN診斷標(biāo)準(zhǔn)為使用對(duì)比劑48 h內(nèi)血肌酐較基線水平升高25%或44.2 μmol/L以上，排除其他腎損害因素[4]。術(shù)前CIN的危險(xiǎn)評(píng)估采用Mehran危險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)[5]。其中Mehran評(píng)分＜10分定義為CIN發(fā)生的低—中危患者，Mehran評(píng)分＞10分定義為CIN發(fā)生的高危—極高危患者。（2）本研究設(shè)立高血壓史、高脂血癥、高尿酸血癥、糖尿病史、慢性腎臟病史、男性、吸煙、貧血、年齡＞75歲、Mehran評(píng)分＜10分和Mehran評(píng)分＞10分共11個(gè)變量，觀察兩組11個(gè)不同變量的患者接受維生素E治療后CIN發(fā)病率的異同。

生化指標(biāo)測(cè)定：206例患者入院后空腹采集血脂、血糖等基線生化資料。手術(shù)當(dāng)日晨和術(shù)后48 h分別采集血液樣本，測(cè)定基線血肌酐（Scr）、血尿素氮（Bun）及血清胱抑素C（Cys-C）水平。其中，血脂、Scr等常規(guī)生化分析采用全自動(dòng)生化分析儀Beckman CoulterAU640（美國）測(cè)定。血清Cys-C采用膠乳增強(qiáng)免疫比濁法檢測(cè)（根據(jù)九強(qiáng)公司生產(chǎn)的試劑盒說明書進(jìn)行操作）。肌酐清除率（Ccr）數(shù)值依據(jù)Cockcroft-Gault公式= （140-年齡）×體重×0.85（女性）/[0.818×Scr（μmol/L）]。

臨床事件：主要研究終點(diǎn)是兩組患者CIN發(fā)病率，次要研究終點(diǎn)是術(shù)后48 h內(nèi)Scr、Bun、Ccr、Cys-C水平的變化。

2　結(jié)果

兩組患者術(shù)前一般臨床資料比較（表1）：兩組患者在年齡、性別比例、基礎(chǔ)疾病、用藥情況、Mehran評(píng)分等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1　兩組患者術(shù)前一般臨床資料的比較[例（%），

表1　兩組患者術(shù)前一般臨床資料的比較[例（%），

注：hs-CRP：高敏C反應(yīng)蛋白；ACEI:血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑； ARB:血管緊張素II受體拮抗劑。△：中位數(shù)（P25，P75）

?

兩組患者術(shù)前與術(shù)后48 h腎功能相關(guān)指標(biāo)比較（表2）：術(shù)前兩組患者Scr、Bun、Ccr、Cys-C等各項(xiàng)指標(biāo)比較差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與本組術(shù)前比較：對(duì)照組患者術(shù)后48h血清Scr、Bun水平升高、Ccr水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。術(shù)后48 h兩組間比較：治療組較對(duì)照組Scr水平較低（P=0.025），Ccr水平較高（P=0.034），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義； Bun水平及Cys-C水平兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

（P＞0.05）。

兩組患者CIN發(fā)病率的比較（表2）：206例患者符合CIN診斷標(biāo)準(zhǔn)19例，總體發(fā)病率9.22%，治療組術(shù)后CIN發(fā)病率（5例， 4.90%）較對(duì)照組（14例，13.46%）顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.506，P=0.034）。

表2　兩組患者術(shù)前及術(shù)后48 h腎功能相關(guān)指標(biāo)變化及對(duì)比劑腎病發(fā)病率的比較（

表2　兩組患者術(shù)前及術(shù)后48 h腎功能相關(guān)指標(biāo)變化及對(duì)比劑腎病發(fā)病率的比較（

注：Scr:血肌酐； Bun:血尿素氮；Ccr:肌酐清除率；Cys-C:血清胱抑素C；CIN:對(duì)比劑腎病。與對(duì)照組比較*P＜0.05；與本組術(shù)前比較△P＜0.05△△P＜0.01

項(xiàng)目對(duì)照組 (n=104)治療組 (n=102)統(tǒng)計(jì)量P值Scr (μmol/L)術(shù)前80.57±15.2081.31±14.821.0760.283術(shù)后48 h95.13±21.67△△86.72±17.73*2.2580.025 Bun (mmol/L)術(shù)前5.19±0.955.17±0.870.2650.791術(shù)后48 h6.05±1.39△5.84±1.151.8350.068 Ccr (ml/min)術(shù)前98.63±20.6298.82±24.600.2360.814術(shù)后48 h90.70±17.85△96.75±27.23*2.1340.034 Cys-C (mg/L)術(shù)前1.04±0.251.03±0.201.0970.274術(shù)后48 h1.10±0.321.07±0.281.9140.057 CIN發(fā)病率[例 (%)]14 (13.46)5 (4.90 )*4.5060.034

維生素E在不同變量患者中治療效果的比較（表3）：兩組有高血壓病史、糖尿病史、慢性腎臟病史、貧血、Mehran評(píng)分＜10的患者中，治療組的CIN發(fā)病率顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在年齡＞75歲、高脂血癥等其他變量的患者中，雖治療組CIN也較對(duì)照組偏低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05 ）。

對(duì)比劑腎病的單因素及多因素Logistic回歸分析（表4）：對(duì)CIN發(fā)病的潛在危險(xiǎn)因素行單因素分析，將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量（包括年齡＞75歲、糖尿病史、慢性腎臟病史、貧血、Mehran評(píng)分＞10）納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：年齡＞75歲[比值比（OR）=7.278，95%可信區(qū)間（CI）：5.158～11.480]、糖尿病史（OR=3.919，95% CI：1.330～8.200）、慢性腎臟病（OR=6.325，95% CI：2.137～16.816）及Mehran評(píng)分＞10分（OR= 4.461，95% CI：1.589～14.724）是CIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因子（P均＜0.05）。

表3　維生素E在不同變量患者中治療效果的比較 [例(%)]

3　討論

隨著介入治療及影像學(xué)的快速發(fā)展，對(duì)比劑已被廣泛應(yīng)用，CIN發(fā)病率不斷升高，導(dǎo)致患者住院時(shí)間延長，住院費(fèi)用增加，心血管及腎臟不良事件發(fā)生率、短期及長期死亡率都顯著增加，影響預(yù)后[6]。且對(duì)CIN缺少特殊有效的治療方法，因此，預(yù)防CIN發(fā)生對(duì)于臨床治療十分重要。維生素E腎臟保護(hù)作用機(jī)制主要體現(xiàn)在：清除氧自由基及抗脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，保護(hù)腎血管內(nèi)皮細(xì)胞和腎小管及集合管上皮細(xì)胞，免遭對(duì)比劑的直接毒性作用，改善腎血液循環(huán)，減低對(duì)比劑粘度及與腎接觸時(shí)間等方面[3]。Tasanarong等[7]將309例存在基礎(chǔ)腎臟病的患者隨機(jī)分為三組，分別服用α-生育酚、β-生育酚（維生素E的兩種活性形式）及安慰劑，結(jié)果前兩組患者CIN發(fā)病率均顯著低于安慰劑組（P＜0.05）。本研究顯示治療組CIN發(fā)病率4.90%，顯著低于對(duì)照組的13.46%（P=0.034）。

維生素E在不同變量患者中治療效果的比較顯示，維生素E在部分變量展現(xiàn)出較其他變量更好的保護(hù)CIN發(fā)生的作用也與其較強(qiáng)的抗氧化作用相關(guān)，因?yàn)闊o論高血壓、糖尿病、腎臟病還是貧血的患者，均面臨較高的氧化應(yīng)激壓力，而維生素E恰能對(duì)抗這一不利反應(yīng)[8]。在Mehran評(píng)分＜10的低—中危患者中，治療組與對(duì)照組CIN發(fā)病率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在Mehran評(píng)分＞10的高危—極高危區(qū)間，治療組相比于對(duì)照組反而沒能展現(xiàn)出更好的保護(hù)作用，這可能與本研究中高危—極高危區(qū)間患者人數(shù)較少（32例，15.5%），以及高危—極高危區(qū)間的患者可能需要比本次試驗(yàn)劑量更多的維生素E才能起到保護(hù)CIN的發(fā)生有關(guān)。

本研究兩組患者Cys-C在術(shù)后48 h均與術(shù)前相比無明顯差異，此與Bagshaw等[9]得到的血清Cys-C常于術(shù)后8 h即開始升高，24 h即達(dá)高峰，48 h恢復(fù)至基線水平結(jié)論相符。

表4　對(duì)比劑腎病的單因素及多因素Logistic回歸分析

趙瑛瑛等[10]研究顯示有糖尿病史、慢性腎臟病史患者CIN發(fā)病率分別為15.5%和22.5%，顯著高于無糖尿病和無慢性腎臟病患者，證實(shí)糖尿病、慢性腎臟病是CIN發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。Guo等[11]對(duì)1 772例行冠脈造影患者觀察發(fā)現(xiàn)，存在貧血、年齡＞75歲、有基礎(chǔ)腎臟病、高尿酸血癥及急診PCI的患者，CIN發(fā)病率明顯升高，同時(shí)5年內(nèi)臨床不良事件發(fā)生率亦升高。本研究Logistic多因素逐步回歸分析顯示糖尿病史、腎臟病史、年齡＞75歲、Mehran評(píng)分＞10是CIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，與上述研究結(jié)果基本吻合。

目前關(guān)于CIN預(yù)防措施的研究方案很多，但水化是唯一被廣泛認(rèn)可的方法。本研究雖提示維生素E與水化聯(lián)合應(yīng)用有進(jìn)一步減少CIN發(fā)病率的趨勢(shì)，但因本研究樣本量較少，且僅來自于單中心，故仍需多中心、大樣本量的前瞻性臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。

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（編輯：曹洪紅）

Effect of Vitamin E for Preventing the Contrast Induced-nephropathy in Patients With Coronary Artery Disease After Percutaneous Coronary Intervention

PENG Jun-fu, CHU Jun, SUN Ming-yu, HAN Yong-sheng, CHEN Chen.
Department of Cardiology, AnhuiMedicalUniversity Affliated ProvincialHospital, Hefei (230032), Anhui, China
Corresponding Author: CHU Jun, Email:13505516189@163.com

Vitamin E; Contrast-induced nephropathy; Angioplasty

安徽省衛(wèi)生廳科研基金（編號(hào):13zc006）；安徽省自然科學(xué)基金（編號(hào)：1408085MH173）

230032 安徽省合肥市，安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院 安徽省心血管病研究所 心內(nèi)科(彭俊夫、褚俊)，急診內(nèi)科（韓永生），老年醫(yī)學(xué)科（孫明裕）；安徽醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院 心內(nèi)科（陳晨）

彭俊夫 住院醫(yī)師 碩士研究生 主要從事冠心病、高血壓方面的研究 Email：151612790@qq.com 通訊作者：褚俊

Email:13505516189@163.com

R541

A

1000-3614（2015）12-1166-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2015. 12.008

（2015-07-13）