超聲內(nèi)鏡聯(lián)合高分辨率食管測壓對難治性胃食管反流病患者下食管括約肌結(jié)構(gòu)和運(yùn)動(dòng)功能異常的相關(guān)性分析*

左贊，蒲肖琳，安瑛，李巖，范紅，郭強(qiáng)，唐曉丹

（云南省第一人民醫(yī)院暨昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，云南昆明650032）

超聲內(nèi)鏡聯(lián)合高分辨率食管測壓對難治性胃食管反流病患者下食管括約肌結(jié)構(gòu)和運(yùn)動(dòng)功能異常的相關(guān)性分析*

左贊，蒲肖琳，安瑛，李巖，范紅，郭強(qiáng)，唐曉丹

（云南省第一人民醫(yī)院暨昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，云南昆明650032）

目的應(yīng)用內(nèi)鏡超聲（EUS）與高分辨率食管測壓方法（HRM）檢測難治性胃食管反流病（GERD）患者食管下括約肌（LES）結(jié)構(gòu)與運(yùn)動(dòng)功能變化，探討EUS在難治性GERD患者LES結(jié)構(gòu)及運(yùn)動(dòng)功能異常評估中的有效性和可行性，以及LES厚度與壓力間的關(guān)系。方法收集14例經(jīng)內(nèi)鏡、24 h食管pH檢測和經(jīng)雙倍劑量質(zhì)子泵抑制劑（PPI）治療8周療效不明顯，診斷為難治性GERD的患者，11例正常志愿者作為對照。運(yùn)用EUS，記錄LES的運(yùn)動(dòng)影像，測量LES的環(huán)形肌和縱形肌分別在不同時(shí)相的厚度；經(jīng)鼻腔導(dǎo)入HRM測壓導(dǎo)管，觀察靜息及吞咽時(shí)食管壓力的變化，計(jì)算LES環(huán)形肌和縱形肌的收縮指數(shù)、收縮周期，計(jì)算LES基底壓平均值與LES厚度間的相關(guān)性。結(jié)果14例難治性GERD患者與正常對照組相比，LES的縱形肌厚度較薄（P＜0.05），而環(huán)形肌厚度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），環(huán)形肌與縱形肌收縮指數(shù)均明顯縮小、收縮周期延長（P＜0.05）；LES基底壓平均值與最大肌層厚度之間存在正相關(guān)（r=0.62～0.70）。結(jié)論難治性GERD患者LES存在肌層結(jié)構(gòu)與舒縮功能的異常；LES基底壓平均值與最大肌層厚度間存在正相關(guān)，LES舒縮能力下降與難治性胃食管反流病的發(fā)病有直接關(guān)系；EUS獲得LES的收縮指數(shù)、收縮周期為評估難治性胃食管反流病LES運(yùn)動(dòng)功能障礙具有一定的參考價(jià)值。

內(nèi)鏡超聲技術(shù)；胃食管反流；食管運(yùn)動(dòng)障礙；高分辨率壓力測定

難治性胃食管反流病，目前尚無公認(rèn)的、統(tǒng)一的定義。大多數(shù)研究者認(rèn)為，胃食管反流病（gastro esophagus reflux disease，GERD）采用雙倍劑量的質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）治療8～12周后，無效被認(rèn)為是PPI治療失敗，可稱為難治性胃食管反流病[1]。GERD是由多種因素造成的消化道動(dòng)力障礙性疾病，發(fā)病因素較多，其發(fā)病機(jī)制至今仍存在諸多問題尚未解決[2]。目前大多研究集中于食管動(dòng)力改變、神經(jīng)調(diào)節(jié)異常和胃排空等，而對在抗反流屏障中起重要作用的食管下括約肌（lower esophageal sphincter，LES）結(jié)構(gòu)探索由于受取材條件限制，鮮有研究[3]。通過食管腔內(nèi)超聲內(nèi)鏡技術(shù)直觀地觀察LES肌層厚度及舒縮情況，并用高分辨率食管壓力檢測系統(tǒng)對其壓力進(jìn)行相關(guān)分析，探討內(nèi)鏡超聲（endoscopic ultrasonography，EUS）在難治性GERD患者LES肌層結(jié)構(gòu)、運(yùn)動(dòng)功能異常評估中的有效性和可行性，LES厚度與壓力間的關(guān)系。報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集自2012年5月-2014年8月在云南省第一人民醫(yī)院消化科門診就診的難治性GERD患者14例，健康志愿者11例。14例難治性GERD患者均經(jīng)上消化道內(nèi)鏡及24 h食管pH監(jiān)測證實(shí)，經(jīng)雙倍質(zhì)子泵抑制劑8周治療燒心和（或）反流等癥狀無明顯改善。其中，男6例，女8例；年齡21～74歲，平均48.9歲；病程4個(gè)月～2年；依據(jù)文獻(xiàn)[4]的標(biāo)準(zhǔn)，14例均為反流性食管炎（LA-A級6例，LA-B級5例，LA-C級2例，LA-D級1例）。11例健康志愿者均由招募方法入選。其中，男8例，女3例；年齡19～48歲，平均37.9歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：入選前1周服用可能影響LES及食管運(yùn)動(dòng)功能的藥物，如：鈣通道阻滯劑、硝酸甘油、H2受體阻滯劑、止痛劑及鎮(zhèn)靜劑等；患有硬皮病、糖尿病；排除存在賁門失弛緩癥、幽門梗阻、高位腸梗阻和胃腸道手術(shù)史者；排除合并消化道潰瘍、消化道腫瘤者；排除合并血液等系統(tǒng)性疾病者；排除長期或近期使用過非甾體抗炎藥或抗凝藥物者，既往或現(xiàn)患有胃或十二指腸潰瘍、食管裂孔疝；患有嚴(yán)重的心肺肝腎疾病或其他不能耐受食管測壓檢查的疾病。正常對照組均由招募方法入選，符合無胃食管反流癥狀，無鼻炎、咽炎史等入選標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)調(diào)查均無與食管疾病或是影響食管功能的腸胃疾病且沒做過與腸道相關(guān)的手術(shù)。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者在研究前均簽署知情同意書。

1.2 儀器設(shè)備

高分辨率食管測壓系統(tǒng)（high resolution manometry，HRM）進(jìn)行LES壓力測定。使用儀器：采用美國Sierra科學(xué)儀器公司固態(tài)HRM測量系統(tǒng)。測壓導(dǎo)管外徑為4.2 mm，含有36個(gè)間隔1 cm的圓周傳感器。ManoView ESO 3.0測壓分析軟件（加利福尼亞州洛杉磯市Sierra科學(xué)儀器公司）進(jìn)行結(jié)果分析。高頻內(nèi)鏡超聲采用Fujinon SP702內(nèi)鏡超聲系統(tǒng)及P2620

型超聲探頭，工作長度2 620.0 mm，直徑2.6 mm，頻率20 mHz。

1.3 方法

1.3.1 食管壓力監(jiān)測檢查前1周停用影響食管動(dòng)力及抑酸藥，禁食8 h。被試對象均取平臥位，定標(biāo)后經(jīng)鼻插入測壓導(dǎo)管，在導(dǎo)管插入時(shí)通過實(shí)時(shí)的壓力成像保證導(dǎo)管精確放置。用膠帶將導(dǎo)管固定在鼻孔處合適位置。經(jīng)過0～3 min的適應(yīng)期，監(jiān)測被試對象的測壓指標(biāo)，使用10次的平均值作為測量結(jié)果，即基礎(chǔ)壓力。進(jìn)行LES靜息狀態(tài)壓力測定后，進(jìn)入濕咽狀態(tài)（即每次吞咽5 ml常溫0.9%NaCl溶液，共吞咽10次，每次間隔30 s以上，及連續(xù)5次吞咽每次2 ml，共2次）觀察吞咽時(shí)食管蠕動(dòng)及在此狀態(tài)下LES的壓力變化及松弛情況。對LES基底壓（呼吸最小值）、LES基底壓（呼吸平均值）、LES殘余壓（平均值）、LES殘余壓（最高值）和LES松弛率進(jìn)行檢測。使用ManoView ESO 3.0測壓分析軟件對壓力數(shù)據(jù)進(jìn)行初步分析。

1.3.2 內(nèi)鏡超聲檢查胃鏡檢查及內(nèi)鏡超聲檢測者均為同一位有經(jīng)驗(yàn)的高年資消化內(nèi)鏡醫(yī)師完成。胃鏡下存在遠(yuǎn)端食管縱行糜爛者診斷為反流性食管炎。應(yīng)用頻率20 mHz的超聲探頭，在具有副送水胃鏡的引導(dǎo)下對胃食管交界處的LES進(jìn)行食管腔內(nèi)超聲探測。記錄超聲動(dòng)態(tài)圖像，靜止期、被動(dòng)擴(kuò)張期、收縮期和舒張期4個(gè)不同時(shí)相LES環(huán)形肌與縱形肌的厚度。EUS對食管運(yùn)動(dòng)功能的評估參數(shù)包括：①收縮指數(shù)（CI）：肌層收縮至最厚時(shí)的厚度與擴(kuò)張至最大管腔時(shí)的肌層厚度的比值，可分為縱形肌收縮指數(shù)和環(huán)形肌收縮指數(shù)，CI=最大肌層厚度/最小肌層厚度；②收縮周期（DC）：即每次收縮所用的時(shí)間，DC=收縮期結(jié)束的時(shí)間-被動(dòng)擴(kuò)張期開始的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組比較行方差分析；采用非秩和檢驗(yàn)、回歸分析及Pearson相關(guān)分析法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 食管動(dòng)態(tài)壓力測定

表1顯示，14例難治性GERD患者中，12例（12/14）被診斷為非特異性食管功能異常，其測壓結(jié)果表現(xiàn)為：LES基底壓平均值下降，LES基底壓最小值下降，LES殘余壓平均值、LES殘余壓最高值及LES松弛率無明顯變化，其余2例未發(fā)現(xiàn)有明顯動(dòng)力異常。而11例正常對照者食管動(dòng)力均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

表1 難治性GERD組與對照組最大LSM厚度、CSM厚度、LES厚度與LES壓力參數(shù)

2.2 內(nèi)鏡超聲表現(xiàn)

正常食管在超聲內(nèi)鏡（頻率為20 mHz）下可清楚顯示食管壁的7層結(jié)構(gòu)，包括黏膜界面層（高回聲）、黏膜固有層（低回聲）、黏膜下層（高回聲）、固有肌層內(nèi)部的環(huán)形肌（低回聲）、外部的縱形肌層（低回聲）、肌間結(jié)締組織層（低回聲）及外膜層（高回聲）[5-6]。測得正常對照組LES縱形肌最大厚度為（1.75±0.22）mm，環(huán)形肌最大厚度為（1.15±0.25）mm，LES最大厚度（2.90±0.39）mm。

本研究通過高頻超聲探頭在帶副送水功能內(nèi)鏡的引導(dǎo)下對食管運(yùn)動(dòng)進(jìn)行實(shí)時(shí)觀察，依據(jù)獲取的實(shí)時(shí)超聲影像可將食管的運(yùn)動(dòng)分成4個(gè)時(shí)期：①靜止期：食管壁與高頻超聲探頭直接接觸；②被動(dòng)擴(kuò)張期：食管腔擴(kuò)大至最大管徑；③收縮期：食管管腔快速縮小至最小徑，管腔呈圓形，同時(shí)食管縱形肌和環(huán)形肌的肌層厚度迅速增加；④舒張期：食管舒張至靜息狀態(tài)。

難治性GERD組LES縱形肌最大厚度為（1.44±0.21）mm，環(huán)形肌最大厚度為（1.18±0.11）mm，LES最大厚度（2.69±0.43）mm。結(jié)果顯示：難治性GERD患者LES厚度較正常對照組LES厚度薄，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而LES的環(huán)形肌厚度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；難治性GERD組LES的環(huán)形肌與縱形肌收縮指數(shù)均明顯縮小、收縮周期延長（P＜0.05）；難治性GERD患者LES的食管收縮周期較正常對照組明顯延長（P＜0.05）。見表2。

表2 難治性GERD組與對照組LES收縮指數(shù)、收縮周期的比較（±s）

表2 難治性GERD組與對照組LES收縮指數(shù)、收縮周期的比較（±s）

組別例數(shù)收縮指數(shù)收縮周期環(huán)形肌縱形肌難治性GERD組143.24±0.793.01±0.547.45±1.84正常對照組118.51±2.389.06±3.415.65±0.91

2.3 食管壓力與肌層厚度之間的關(guān)系

將LES基底壓平均值與LES最大厚度行Pearson相關(guān)分析計(jì)算其相關(guān)性，結(jié)果提示LES基底壓平均與LES最大厚度間存在明顯的正相關(guān)關(guān)系（r =0.62～0.70）。見表1。

3 討論

難治性GERD目前是臨床上的棘手問題，是嚴(yán)重影響人們?nèi)粘Ｉ钯|(zhì)量的消化系統(tǒng)疾病之一，其發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明[7]。目前，對于難治性GERD的診斷，上消化道內(nèi)鏡、食管內(nèi)動(dòng)態(tài)pH值監(jiān)測以及食管多通道腔內(nèi)阻抗-pH值監(jiān)測等技術(shù)能夠?qū)﹄y治性GERD的診斷提供幫助[8]。但上述方法均不能直觀顯示食管管壁的實(shí)時(shí)運(yùn)動(dòng)異常情況，而EUS憑借其獨(dú)特的優(yōu)勢可直觀地觀察食管壁以及各層次的動(dòng)態(tài)變化，通過獲得的超聲影像評估食管的運(yùn)動(dòng)功能異常。

EUS作為一種成熟的內(nèi)鏡技術(shù)，在消化道病變的診斷與鑒別診斷中發(fā)揮著很大的作用[9]。TANIGUCHI等[10]首次報(bào)道了綿羊吞咽時(shí)食管壁層次的變化，指出EUS可將食管的蠕動(dòng)分為4個(gè)期，包括靜止期、擴(kuò)張期、收縮期和舒張期，并且隨著肌層厚度的增加，食管內(nèi)測壓導(dǎo)管顯示的壓力也隨之升高。MILLER等[11]則首次將腔內(nèi)超聲和壓力導(dǎo)管同步運(yùn)用于正常人的食管，并且得到了與TANIGUCHI相同的結(jié)果。HRM是近年出現(xiàn)的一種更為直觀和準(zhǔn)確的固態(tài)測壓方法，具有更高的敏感及精確性，壓力測量技術(shù)已發(fā)展到包含36個(gè)通道壓力傳感器的高分辨率壓力測量系統(tǒng)[12]。同時(shí)，計(jì)算機(jī)處理器技術(shù)的進(jìn)步使得壓力數(shù)據(jù)可以用緊湊、可視化的“三維空間圖”形式顯示食管的壓力活動(dòng)。HRM使得LES的研究更加方便，而且食管-胃連接部的邊界更容易識別[13-14]。鑒于此，本研究選擇EUS與HRM檢測難治性GERD患者LES肌層結(jié)構(gòu)與運(yùn)動(dòng)功能異常情況。結(jié)果顯示：14例難治性GERD患者LES厚度較正常對照組LES厚度薄，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而LES的環(huán)形肌厚度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；難治性GERD組LES的環(huán)形肌與縱形肌收縮指數(shù)均明顯縮小、收縮周期延長（P＜0.05）；難治性GERD患者LES的食管收縮周期較正常對照組明顯延長（P＜0.05）。另外，LES基底壓平均值與最大肌層厚度之間存在明顯的正相關(guān)關(guān)系（r=0.62～0.70），表明隨著肌層厚度的增加，食管的壓力也隨之增加。14例難治性GERD患者中，12例（12/14）被診斷為非特異性食管功能異常，其余2例未發(fā)現(xiàn)有明顯動(dòng)力異常，而11例正常對照者食管動(dòng)力均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。因而，本研究還證實(shí)即便HRM檢查顯示無動(dòng)力異常的難治性GERD仍然可存在收縮指數(shù)及收縮周期的變化，提示存在廓清能力降低的情況。

對于難治性GERD，內(nèi)鏡檢查價(jià)值有限，這主要是因?yàn)橄喈?dāng)一部分難治性GERD為非糜爛性反流病，而且許多糜爛性食管炎的患者經(jīng)PPI治療后糜爛愈合但仍殘存癥狀[15]。然而，本研究提示EUS通

過對LES的收縮指數(shù)、收縮周期的評估，對難治性GERD患者LES運(yùn)動(dòng)功能異常的診斷具有一定參考價(jià)值，EUS成為難治性GERD的一種輔助診斷手段成為可能。由于本研究的樣本量相對較小，通過EUS獲得LES的收縮指數(shù)、收縮周期為評估難治性GERD運(yùn)動(dòng)功能障礙的準(zhǔn)確性和有效性有待進(jìn)一步的大樣本、多中心研究。

[1]VAKIL N,VAN ZANTEN SV,KAHRILAS P,et al.The montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease:a global evidence-based consensus[J].Am J Gastroenterol, 2006,101(8):1900-1920.

[2]EL-SERAG HB,SWEET S,WINCHESTER CC,et al.Update on the epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease:a systematic review[J].Gut,2014,63(6):871-880.

[3]KATZ PO,GERSON LB,VELA MF.Guidelines for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease[J].Am J Gastroenterol,2013,108(10):308.

[4]DIBAISE JK.The LA classification for esophagitis:a call for standardization[J].The American Journal of Gastroenterology,1999, 94(12):3403-3404.

[5]金震東,李兆申.消化超聲內(nèi)鏡學(xué)[M].北京:科學(xué)出版社,2006:244.

[6]李益農(nóng),陸星華.消化內(nèi)鏡學(xué)[M].第2版.北京:科學(xué)出版社,2004: 611-621.

[7]中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會.2014年中國胃食管反流病專家共識意見胃食管反流病治療共識意見[J].中華消化雜志,2014,34(10): 649-661.

[8]FLOOK NW,MOAYYEDI P,DENT J,et al.Acid-suppressive therapy with esomeprazole for relief of unexplained chest pain in primary care:a randomized,double-blind,placebo-controlled trial [J].Am J Gastroenterol,2013,108(1):56-64.

[9]諸琦,崔英,許斌,等.高頻腔內(nèi)超聲對胃食管反流患者食管運(yùn)動(dòng)功能的評價(jià)[J].中華超聲影像學(xué)雜志,2008,17(4):302-306.

[10]TANIGUCHI DK,MARTIN RW,TROWERS EA,et al.Changes in esophageal wall layers during motility:measurements with a new miniature ultrasound suction device[J].Gastrointest Endosc, 1993,39(2):146-152.

[11]MILLER LS,LIU JB,BABAREVECH CA,et al.High-resolution endoluminal sonography in achalasia[J].Gastrointest Endosc, 1995,42(6):545-549.

[12]CHARIOT M,GROVE EL,HANSEN PR,et al.Proton pump inhibitor use and risk of adverse cardiovascular events in aspirin treated patients with first time myocardial infarction:nationwide propensity score matched study[J].BMJ,2011,342(10): 2690.

[13]PANDOLFINO JE,ZHANG QG,GHOSH SK,et al.Transient lower esophageal sphincter relaxations and reflux:mechanistic analysisusingconcurrentfluoroscopyandhigh-resolution manometry[J].Gastroenterology,2006,131(6):1725-1733.

[14]REDENOORD AJ,WEUSTEN BL,CARMAGNOLA S,et al. Double-peaked high-pressure zone at the esophagogastric junction in controls and in patients with a hiatal hernia:a study using high-resolution manometry[J].Dig Dis Sci,2004,49(7-8): 1128-1135.

[15]PACE F,PACE M.The proton pump inhibitor test and the diagnosis of GERD[J].Expert Rev Gastroenteml Hepatol,2010,4 (4):423-427.

（吳靜 編輯）

Correlation analysis between lower esophageal sphincter structure and functional esophageal dysmotility in patients with refractory GERD detected by endoscopic ultrasound technology combined with high-resolution manometry*

Zan ZUO,Xiao-lin PU,Ying AN,Yan LI,Hong FAN,Qiang GUO,Xiao-dan TANG
(Department of Gastroenterology,the First People's Hospital of Yunnan Province/Affiliated Hospital of Kunming University of Science and Technology,Kunming,Yunnan 650032,P.R.China)

【Objective】To investigate the functional esophageal dysmotility in patients with gastroesophageal reflux disease(GERD)by technology of endoscopic ultrasonography(EUS)and esophageal high-resolution manometry, and evaluate the correlation between the peak pressure and the lower esophageal sphincter(LES)structure.Besides, to identify the potential efficacy and feasibility of the EUS for evaluating LES muscular structure,esophageal dysmotility in patients with refractory GERD,and evaluate the relationship between the thickness of the LES pressure and LES structure.【Methods】Fourteen cases of refractory GERD diagnosed by endoscopy and 24 h esophageal pH

endoscopic ultrasonography;gastroesophageal reflux;esophageal motility disorders;high resolution manometry

1007-1989（2015）09-0914-05

R573.3

A

2015-01-30

云南省衛(wèi)生科技計(jì)劃基金（No：2012WS0066）；云南省科技計(jì)劃基金（No：2013FZ184）

唐曉丹，E-mail：txd06@163.com

testing and treated by a double dose of proton pump inhibitor for 8 weeks,were included as study group.Eleven normal volunteers were chosen as controls.Endoscopic ultrasound technology was used to record resting and swallowing motion picture of LES,and the thickness of circular smooth muscle(CSM)and longitudinal smooth muscle (LSM)at different phases was measured;the cross sectional image of esophageal motion was recorded by EUS,the contractility index(CI)and the duration of the contraction of the CSM and LSM was analyzed,and their correlation was calculated.Then the correlation between the LES basal pressure and mean thickness of LES was calculated.【Results】When 14 patients with refractory GERD were compared with normal controls,the LSM of LES was thiner with statistically significance(P＜0.05),and the thickness of CSM had no significant difference(P＞0.05),the CIs of LES circular muscle and longitudinal muscle were significantly reduced,and the contraction cycles were prolonged(P＜0.05);there was positive correlation between the mean basal pressure and the peak muscle thickness of LES(r=0.62～0.70).【Conclusions】Functional dysmotility and muscular structure of LES played an important role in the refractory GERD.Meanwhile,there was positive correlation between the esophageal pressure and the muscle 1ayer thickness of the esophagus.EUS can detect the minor changes of the layer structure of the esophagus and is a potentially useful imaging modality for evaluating esophageal dysmotility.Obtained index of CI and duration of the contraction by endoscopic ultrasound technology has certain reference value for evaluating dysfunction of LES in patients with refractory GERD.