卵巢高反應(yīng)患者人絨毛膜促性腺激素扳機(jī)劑量的探討

譚巧，黃向紅，歐英霞，彭婀娜，成小燕，譚小軍

（湖南省湘潭市中心醫(yī)院生殖遺傳中心，湖南 湘潭 411100）

·臨床論著·

卵巢高反應(yīng)患者人絨毛膜促性腺激素扳機(jī)劑量的探討

譚巧，黃向紅，歐英霞，彭婀娜，成小燕，譚小軍

（湖南省湘潭市中心醫(yī)院生殖遺傳中心，湖南 湘潭 411100）

目的探討體外受精-胚胎移植（IVF-ET）周期中，何種人絨毛膜促性腺激素（hCG）扳機(jī)劑量為卵巢高反應(yīng)患者的合適選擇。方法選擇2013年1月-2014年5月在湘潭市中心醫(yī)院生殖遺傳中心行IVF-ET的卵巢高反應(yīng)患者465例，根據(jù)扳機(jī)日hCG的注射劑量分hCG 2 000 IU組（A組）、3 000 IU組（B組）、4 000 IU組（C組）、5 000 IU組（D組）。比較各組間的中、重度卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）發(fā)生情況、獲卵率、卵子成熟率、受精率、2PN受精率、可利用胚胎率、優(yōu)胚率及新鮮周期移植后妊娠結(jié)局。結(jié)果A組獲卵率明顯低于其他各組，D組獲卵率明顯高于其他各組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（78.5%vs 87.2%，87.8%vs 92.3%）。A組和B組卵子成熟率及2PN受精率較C組和D組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A組受精率明顯低于其他各組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（84.3%vs 88.3%，90.6%，90.2%）。C組可利用胚胎率顯著高于A組和B組，也顯著低于D組（67.9%，66.2% vs 76.2%vs 80.3%）。D組優(yōu)胚率顯著高于其他各組（46.0%，45.1%，49.5%vs 59.2%）。A組、B組、C組的中、重度早發(fā)型OHSS發(fā)生率無(wú)差異，均顯著低于D組（0.9%，1.9%，1.8%vs 5.9%）。4組均無(wú)中、重度晚發(fā)型OHSS發(fā)生。各組間新鮮周期生化妊娠率、臨床妊娠率無(wú)差異。結(jié)論在卵巢高反應(yīng)患者中，hCG扳機(jī)劑量降低至4 000 IU，既能有效的降低OHSS的發(fā)生，同時(shí)又能保證較好的IVF-ET結(jié)局。而hCG扳機(jī)劑量降低至2 000 IU，雖然OHSS發(fā)生率降低，但獲卵率、卵子成熟率、受精率、2PN受精率、可利用胚胎率及優(yōu)胚率等體外受精（IVF）結(jié)局也隨之受影響。4 000 IU hCG是IVF-ET中卵巢高反應(yīng)患者比較合適的扳機(jī)劑量。

人絨毛膜促性腺激素；受精；體外；胚胎移植；卵巢過(guò)度刺激綜合征

排卵前黃體生成素（luteinizing hormone，LH）峰對(duì)促進(jìn)理想的卵泡發(fā)育和獲得優(yōu)質(zhì)的卵母細(xì)胞至關(guān)重要。人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）與LH的結(jié)構(gòu)高度相似，可與LH受體結(jié)合，模擬內(nèi)源性L(fǎng)H峰，誘發(fā)卵泡最后成熟、排卵以及黃體生成。因此，hCG已經(jīng)廣泛應(yīng)用于體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transplantation，IVF-ET）技術(shù)，在控制性卵巢刺激（controlled ovarian stimulation，COS）中，尤其在使用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a）的降調(diào)節(jié)方案中，發(fā)揮重要的作用。但有證據(jù)表明hCG應(yīng)用與卵巢過(guò)度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）的發(fā)生密切相關(guān)，降低劑量可減少或避免OHSS的發(fā)生[1-3]。如何在hCG扳機(jī)劑量和IVF-ET結(jié)局之間取得平衡，也越來(lái)越引起人們的關(guān)注。

目前，許多研究正致力于減少扳機(jī)hCG劑量。但迄今為止，能有效誘發(fā)排卵hCG最小閾值究竟為多少，仍無(wú)定論。尤其對(duì)于2 000 IU hCG是否能有效誘發(fā)排卵仍存爭(zhēng)議[4-5]。本研究通過(guò)在卵巢高反應(yīng)患者中應(yīng)用不同劑量hCG扳機(jī)，且將劑量降低至2 000 IU，觀(guān)察其IVF-ET結(jié)局以及OHSS發(fā)生，旨在為尋找最佳的hCG扳機(jī)劑量提供幫助。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象

選擇2013年1月-2014年5月在湘潭市中心醫(yī)院生殖遺傳中心行IVF-ET的患者465例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜35歲；②卵巢高反應(yīng)患者，目前國(guó)內(nèi)對(duì)卵巢高反應(yīng)定義最常用的標(biāo)準(zhǔn)則為hCG日血E2＞3 000 pg/L或獲卵數(shù)＞15個(gè)[6]；③COS方案為達(dá)菲林短效長(zhǎng)方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：①子宮內(nèi)膜異位癥；②不明原因不孕；③男方中重度少弱畸精癥；④監(jiān)測(cè)排卵過(guò)程中B超顯示雙側(cè)或單側(cè)卵巢位置高，預(yù)測(cè)困難取卵者。扳機(jī)日隨機(jī)注射不同劑量的hCG，并根據(jù)hCG的注射劑量分為hCG（2 000 IU/支，麗珠集團(tuán)麗珠制藥公司）2 000 IU組（A組）、hCG 3 000 IU組（B組）、hCG 4 000 IU組（C組）和hCG 5 000 IU組（D組）。所有患者胚胎移植（embrgo tranplantation，ET）后均不采用hCG行黃體支持。

1.2IVF-ET過(guò)程

4組患者均采用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRHa）長(zhǎng)方案COS。黃體中期開(kāi)始注射達(dá)菲林（Triptorelin，0.1 mg/支，法國(guó)益普生生物技術(shù)公司）0.05 mg/d或0.1 mg/d降調(diào)節(jié)。14～21 d后應(yīng)用促性腺激素（Gonadotropin，Gn）啟動(dòng)。當(dāng)直徑≥14 mm的卵泡中有1/2的卵泡直徑≥18 mm時(shí)停止給予Gn，按組肌肉注射給予不同劑量的hCG，于注射后36～38 h行取卵術(shù)。取卵后3 d行ET術(shù)。ET前評(píng)估患者OHSS的情況，對(duì)于懷疑中重度OHSS患者建議取消新鮮周期胚胎移植并行全胚冷凍。中、重度OHSS的標(biāo)準(zhǔn)為[7]：患者出現(xiàn)消化道不適感，B超下卵巢直徑在5～10 cm，腹水＜1.5 L為中度OHSS；出現(xiàn)胸腹水的臨床體征，B超下卵巢直徑＞10 cm，可有血液濃縮、高凝狀態(tài)、電解質(zhì)失衡及肝腎功能受損等，為重度OHSS。ET 14 d血hCG＞1.2 mIU/ml確定為生化妊娠。ET 28 d陰道B超檢查出現(xiàn)孕囊及胎心搏動(dòng)者確定為臨床妊娠。取卵9 d以?xún)?nèi)（包括第9天）發(fā)生的OHSS定義為早發(fā)型OHSS，取卵第10天以后發(fā)生的OHSS定義為晚發(fā)型OHSS（包括第10天）[8]。

D3胚胎根據(jù)卵裂球的數(shù)量、規(guī)則度和碎片比例分為5級(jí)[9]：Ⅰ級(jí)：胚胎卵裂球均勻規(guī)則、胞漿均質(zhì)透明，無(wú)碎片；Ⅱ級(jí)：胚胎卵裂球均勻規(guī)則，有少量碎片（＜20%）；Ⅲ級(jí)：胚胎卵裂球大小不均等，無(wú)碎片；Ⅳ級(jí)：胚胎卵裂球不均等，碎片較多（20%～50%）；V級(jí)：胚胎卵裂球不能識(shí)別，大量碎片（＞50%）。其中，Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)胚胎為可利用胚胎，7細(xì)胞Ⅰ級(jí)、8細(xì)胞Ⅰ級(jí)、9細(xì)胞Ⅰ級(jí)胚胎為優(yōu)質(zhì)胚胎。

1.3觀(guān)察指標(biāo)

主要觀(guān)察分析指標(biāo)包括:卵子獲取情況、卵子成熟度、受精情況、胚胎質(zhì)量、妊娠結(jié)局以及中、重度OHSS的發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用One-way ANOVA，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.14組患者一般情況及COS情況比較

4組間患者年齡、BMI、hCG日孕酮（P）水平和hCG日內(nèi)膜厚度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A組hCG日E2水平高于其他各組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 各組患者基本資料比較（±s）

表1 各組患者基本資料比較（±s）

注：?與A組比較，P＜0.05

組別年齡BMIhCG日內(nèi)膜A組（n=117）28.92±4.3123.18±4.0310.85±1.94 B組（n=102）29.96±3.6522.18±3.0212.05±3.18 C組（n=111）29.48±4.7623.35±3.3311.35±2.21 D組（n=135）30.15±3.6022.79±3.2011.15±2.73 hCG日E2hCG日P 6 711.41±1896.970.74±0.30 5 429.01±1871.79?0.71±0.24 5 321.31±1935.55?0.70±0.18 5 173.71±2019.13?0.81±0.36

2.24組患者IVF-ET結(jié)局比較

由表2可見(jiàn)，4組之間，A組獲卵率明顯低于其他各組，D組獲卵率明顯高于其他各組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;B組和C組獲卵率無(wú)差異。A組和B組卵子成熟率及2PN受精率較C組和D組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，A組和B組之間，C組和D組之間卵子成熟率、2PN受精率無(wú)差異。A組受精率明顯低于其他各組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他各組間的受精率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（84.3%vs 88.3%，90.6%，90.2%）。A組和B組的可利用胚胎率無(wú)差異，C組可利用胚胎率顯著高于A組和B組，也顯著低于D組（67.9%，66.2%vs 76.2%vs 80.3%）。D組優(yōu)胚率顯著高于其他各組，A組，B組，C組之間優(yōu)胚率無(wú)差異（46.0%，45.1%，49.5%vs 59.2%）。

表2 各組間IVF-ET及OHSS情況及比較

A組117個(gè)取卵周期，新鮮周期取消移植17個(gè)周期（無(wú)可移植胚胎1例，輸卵管積液5例，COS過(guò)程中P高4例，ET日血白細(xì)胞高2例，采卵（ovum pick-up，OPU）3d疑中重度OHSS 5例，其中1例發(fā)生中、重度早發(fā)型OHSS）。B組102個(gè)取卵周期，新鮮周期取消移植16個(gè)周期（輸卵管積液3例，內(nèi)膜因素5例，COS過(guò)程中P高4例，OPU 3 d疑中重度OHSS 4例，其中2例發(fā)生中、重度早發(fā)型OHSS）。C組111個(gè)取卵周期，新鮮周期取消移植20個(gè)周期（無(wú)可移植胚胎1例，輸卵管積液7例，內(nèi)膜因素2例，COS過(guò)程中P高4例，ET日血白細(xì)胞高1例，OPU 3 d疑中重度OHSS 5例，其中2例發(fā)生中、重度早

發(fā)型OHSS）。D組135個(gè)取卵周期，新鮮周期取消移植18個(gè)周期（輸卵管積液4例，COS過(guò)程中P高2例，內(nèi)膜因素2例，個(gè)人因素1例，OPU 3 d疑中重度OHSS 9例，其中8例發(fā)生中、重度早發(fā)型OHSS）。A組，B組，C組之間中、重度早發(fā)型OHSS發(fā)生率無(wú)差異，均明顯低于D組（0.9%，1.9%，1.8%vs 5.9%）。4組中均無(wú)1例發(fā)生中、重度晚發(fā)型OHSS。

續(xù)表2

A組、B組、C組、D組間的生化妊娠率、臨床妊娠率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）是體外受精-胚胎移植（IVF-ET）程序中控制性超排卵過(guò)程中特有的最嚴(yán)重并發(fā)癥，總體發(fā)生率為23.3%，重度一般低于2%，可危及患者的生命[10]。目前，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）被認(rèn)為是OHSS的最主要致病因子，其可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂及增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性而導(dǎo)致OHSS發(fā)生[11]。LUDWIG等[12]研究表明，注射hCG后發(fā)生OHSS的患者血清VEGF升高比末發(fā)生OHSS者顯著，而在hCG給藥前則無(wú)差異。提示hCG誘導(dǎo)VEGF合成，增強(qiáng)其活性，血VEGF水平升高導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，毛細(xì)血管通透性升高，從而發(fā)生OHSS，因此hCG被認(rèn)為是誘發(fā)OHSS的關(guān)鍵因素。OHSS可分為早發(fā)型OHSS和晚發(fā)型OHSS兩種類(lèi)型：早發(fā)型發(fā)生于取卵9 d以?xún)?nèi)（包括第9天），由外源性hCG引起的，與卵巢對(duì)促性腺激素反應(yīng)過(guò)度有關(guān)；晚發(fā)型發(fā)生于取卵第10天以后（包括第10天），由胚胎產(chǎn)生的內(nèi)源性hCG引起，僅在妊娠患者中出現(xiàn)[8]。因此認(rèn)為COS過(guò)程中，扳機(jī)hCG與早發(fā)型OHSS密切相關(guān)。且卵巢顆粒細(xì)胞表達(dá)VEGF與hCG的使用劑量、作用時(shí)間相關(guān)。降低hCG使用劑量可減少顆粒細(xì)胞產(chǎn)生、分泌VEGF，從而降低或避免OHSS的發(fā)生。因此，降低誘發(fā)卵泡成熟的hCG劑量可能降低或避免OHSS發(fā)生[2-3]。盡管目前已證實(shí)促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）能代替外源性hCG成功誘導(dǎo)排卵而有效預(yù)防重度OHSS[13]。但在促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）的方案中，外源性hCG仍是誘發(fā)排卵的唯一選擇。hCG日雌二醇水平是預(yù)測(cè)OHSS發(fā)生的最好指標(biāo)之一[14]。本研究中，hCG 2 000 IU組hCG日E2水平明顯高于其他各組，即為發(fā)生OHSS的最高危組，而隨著hCG扳機(jī)劑量降低，中、重度早發(fā)型OHSS的發(fā)生率明顯低于hCG 5 000，證實(shí)降低hCG扳機(jī)劑量確實(shí)能降低OHSS的發(fā)生，且用4 000 IU hCG扳機(jī)，即能有效減少外源性hCG相關(guān)的早發(fā)型OHSS的發(fā)生。

在自然周期中，卵泡成熟時(shí)由顆粒細(xì)胞分泌的少量黃體酮和高水平雌激素正反饋?zhàn)饔糜谙虑鹉X釋放大量促性腺激素釋放激素（GnRH）刺激垂體釋放促性腺激素，出現(xiàn)促卵泡激素和LH峰，促進(jìn)初級(jí)卵母細(xì)胞的最后成熟，24～48 h排卵。在控制性卵巢刺激（COS）過(guò)程中，由于促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）、促性腺激素（gonadotropin，Gn）刺激后中等大小卵泡分泌的促性腺激素峰衰減因子（gonadotropin sIUrge-attenIUating factor，GnSAF）抑制垂體對(duì)GnRH的反應(yīng)等所致，故需以注射hCG代替內(nèi)源性L(fǎng)H峰，以誘導(dǎo)排卵及卵母細(xì)胞最終成熟，這一方法至今已沿用40余年。hCG與LH雖高度相似，但hCG與受體結(jié)合的親和力較LH強(qiáng)2～4倍，半衰期明顯長(zhǎng)于LH（＞24h vs 60min）。藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，肌注hCG 5 000 IU或10 000 IU后，血hCG水平的增高可持續(xù)各6 d或10 d。在IVF-ET，hCG特殊的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，使持續(xù)存在的hCG可通過(guò)與子宮內(nèi)膜hCG受體結(jié)合[15]、誘導(dǎo)機(jī)體對(duì)胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞免疫耐受[16]及刺激黃體產(chǎn)生孕酮等，在胚胎著床及妊娠維持方面發(fā)揮有利作用。目前，hCG應(yīng)用于COS的標(biāo)準(zhǔn)劑量是5 000 IU～10 000 IU。在COS中減少扳機(jī)hCG劑量，是否會(huì)影響卵子成熟以及IVF結(jié)局，令人擔(dān)憂(yōu)。SCHMIDT[17]研究認(rèn)為，在高應(yīng)答者中最低hCG有效劑量為3 300 IU，其卵子的

獲得數(shù)、成熟卵子數(shù)、卵子成熟率、受精率、生化妊娠及臨床妊娠與5 000 IU hCG比較無(wú)差異。NARGUND等[18]認(rèn)為在OHSS高危人群中，扳機(jī)hCG劑量可降低至2 500 IU。ADBALLA[4]發(fā)現(xiàn)2 000 IU hCG扳機(jī)，卵子的獲得率較5 000 IU與10 000 IU低。汪云等[5]則認(rèn)為降低hCG劑量至2000IU，與5000IU組比較，卵子的獲得率、成熟卵率及每次移植的臨床妊娠率和每位患者的累計(jì)妊娠率均未受到影響。而在本研究中，hCG 2 000 IU組、hCG 3 000 IU組在獲卵率、卵子成熟率、2PN受精率、可利用胚胎率和優(yōu)胚率方面較hCG 5 000 IU組均有明顯下降，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。hCG 4 000 IU組在獲卵率、優(yōu)胚率方面低于hCG 5 000 IU組，但在卵子成熟率、受精率、2PN受精率方面與hCG 5 000 IU組有著相似的結(jié)果。

4組之間新鮮周期的生化妊娠率、臨床妊娠率無(wú)差異。雖然在卵巢高反應(yīng)的患者中，各組的獲卵數(shù)、M2卵子數(shù)均在10枚以上，獲得的可利用胚胎均在6枚以上，即患者所獲得的胚胎數(shù)均高于患者移植所需要的胚胎數(shù)（≤3枚），因此并不影響其第一周期移植后妊娠結(jié)局。而2 000 IU、3 000 IU組獲卵率、卵子成熟率、受精率、可利用胚胎率等方面的降低，可能會(huì)降低該患者所擁有的胚胎數(shù)，而影響累積妊娠率。

本研究提示，在卵巢高反應(yīng)患者中，hCG扳機(jī)劑量降低至4 000 IU，既能有效的降低OHSS的發(fā)生，同時(shí)又能保證較好的IVF-ET結(jié)局。而hCG扳機(jī)劑量降低至2 000 IU，雖然OHSS發(fā)生率降低，但獲卵率、卵子成熟率、受精率、2PN受精率、可利用胚胎率和優(yōu)胚率等IVF結(jié)局也隨之受影響。因此，本研究認(rèn)為，4 000 IU hCG是IVF-ET中卵巢高反應(yīng)患者比較合適的扳機(jī)劑量。

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（劉東京 編輯）

Optimal dose of human chorionic gonadotropin in high responder women undergoing in vitro fertilization-embryo transplantation

Qiao TAN,Xiang-hong HUANG,Ying-xia OU,E-na PENG, Xiao-yan CHENG,Xiao-jun TAN
(Reproduction and Genetic Center,Xiangtan Central Hospital, Xiangtan,Hunan 411100,P.R.China)

【Objective】To find out the optimal dose of human chorionic gonadotropin in high responder women undergoing in vitro fertilization-embryo transplantation(IVF-ET).【Methods】Totally 465 patients who had high response in IVF-ET were divided into four groups according to the dose of hCG.Group A had a hCG dose of 2,000 IU,group B 3,000 IU,group C 4,000 IU and group D 5,000 IU.Moderate and severe ovarian hyperstimulation syndrome(OHSS)occurrence rate,egg retrieval rate,egg maturation rate,fertilization rate,2PN fertilization rate,available embryo rate,superior embryo rate and pregnancy rate were observed and compared among the four groups.【Results】The egg retrieval rate of the group A was significantly lower than that of other groups,and the group D had the highest egg retrieval rate(78.5%,87.2%,87.8%and 92.3% from the group A to D).The egg maturation rate and 2PN fertilization rate of the group A and the group B were significantly lower than those of the groups C and D.The group A had the lowest fertilization rate

human chorionic gonadotropin;fertilization;in vitro;embryo transfer;ovarian hyperstimulation syndrome

R711.75

A

1005-8982（2015）27-0054-05

2015-04-23

譚小軍，E-mail：changdaot@163.com，Tel：0731-58214797

(84.3%vs 88.3%,90.6%and 90.2%).The available embryo rate of the group C was significantly higher than that of the groups A and B,while significantly lower than that of the group D(67.9%，66.2%,76.2%and 80.3%from the group A to D).The group D had the highest superior embryo rate(46.0%,45.1%,49.5%vs 59.2%).The moderate and severe early OHSS occurrence rate had no significant difference among the group A,group B and group C which was significantly lower than that of the group D(0.9%,1.9%,1.8%vs 5.9%). None of the groups had occurrence of moderate or severe late OHSS.The pregnancy rate in fresh embryo transfer had no significant difference among the four groups.【Conclusions】In high responder women undergoing in vitro fertilization-embryo transplantation,hCG dose of 4,000 IU can effectively prevent OHSS without adversely affecting the outcome of IVF-ET.However,hCG dose of 2,000 IU can reduce OHSS occurrence rate, but the egg retrieval rate,egg maturation rate,fertilization rate,2PN fertilization rate,available embryo rate and superior embryo rate are also reduced.Therefore hCG dose of 4,000 IU is the optimal dose for high responder women undergoing in vitro fertilization-embryo transfer.