子宮內膜容受性及相關藥物影響的研究進展

李峰，任偉聊城市婦幼保健院生殖中心，山東聊城　252000

子宮內膜容受性及相關藥物影響的研究進展

李峰，任偉
聊城市婦幼保健院生殖中心，山東聊城252000

[摘要]子宮內膜容受性是母體子宮內膜對胚胎的接受能力,是決定胚胎能否順利著床的關鍵因素，容受性的高低可影響胚胎種植率及臨床妊娠率。因此對子宮內膜容受性的相關研究越來越重視，由于目前相關藥物對其的影響研究報道較少，且具體作用機制尚未明確，導致對其認識不深入。該研究分別從相關指標及藥物治療方面對子宮內膜容受性進行綜述，以期為臨床治療提供指導。

[關鍵詞]子宮內膜的容受性；相關藥物；妊娠率

子宮內膜容受性，是母體子宮內膜對胚胎的接受能力，是保證孕卵著床、胎兒及胎盤發育的重要環節，也是決定胚胎能否順利著床的關鍵因素。目前關于因子宮內膜容受性低的病因和它的具體的機制還沒有明確，因此，增加子宮內膜的厚度和改善子宮內膜的血流等，是現代醫學改善子宮內膜容受性主要措施[1]。子宮內膜容受性的相關因素及藥物的影響,現報道如下。

1　與子宮內膜容受性相關的研究指標

1.1超聲學指標

Jarvela等[2]報道，子宮內膜的形態與妊娠結局相關，研究表明子宮內膜的類型、厚度、容積以及子宮內膜的血流可以初步反映子宮內膜的功能狀態，且現已經成為預測子宮內膜容受性的常用簡便參數。也有報道，子宮內膜的形態與妊娠結局有相關性，注射絨促性素前子宮內膜呈現三線征的患者妊娠率可達44.8%。有數據顯示，測定子宮內膜容積＜2 mL時胚胎著床率和臨床妊娠率較低。當PI、RI數值過高，反映子宮動脈血流的減少，血流阻力增高，子宮血流灌注差[3]，可能也是導致妊娠率低下的原因之一。

1.2甾體激素的指標

莫玉俏等[4]報道，子宮內膜的容受性的減低與高雌激素水平以及雌、孕激素比值的改變有關。成功的妊娠，除了要求受精卵和子宮內膜同步發育外，還要求妊娠患者的體內必需有足夠的甾體激素。甾體激素是胚泡著床的啟動因素，子宮內膜在卵巢甾體激素的影響下，呈現周期性的變化。雌、孕激素水平的比例失調可直接影響子宮內膜自身或其它受體的表達。雌激素水平較低可使子宮的窗口期延長，雌激素水平若高則可使其很快關閉。

1.3相關因子指標

研究報道[5]，與子宮內膜容受性相關的分子標志有：粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、白血病抑制因子(LIF)、肝素結合性表皮生長因子( HB-EGF)、整合素等。研究發現，在調節子宮內膜細胞功能的正常妊娠生理過程中，GM-CSF是重要細胞因子之一，宮腔與輸卵管上皮分泌的GM-CSF可以促進胚胎滋養細胞的增生，有利于囊胚的形成與種植，也有利于子宮內膜容受性的提高以及改善子宮內膜的狀態。LIF的高表達能夠改變患者子宮內膜容受性的狀態，提高著床率，且HB-EGF在種植窗期子宮內膜的表達是胚泡種植的先決和必要條件。整合素也是評價子宮內膜容受性高低的良好指標，且整合素與子宮內膜對胚泡的容受性相關。且其在子宮內膜上皮細胞表面上的特異性表達，有助于由非黏附狀態向黏附狀態的轉變。

1.4相關基因的研究

胚胎著床是多因素共同作用的復雜過程。隨著對著床分子機制的深入研究，越來越多的人認為基因芯片技術可以使用在分子水平整體的研究子宮內膜容受過程中。層粘連蛋白（1aminin，LAM），廣泛分布于基底膜的透明層，具有廣泛的生物學作用。有研究發現LAM分布在子宮內膜腺上皮的基底膜，它隨著月經的表達呈現周期性變化，月經期和增殖期，它的表達不太明顯，但是在月經中期的時候，而且與前期相比，差異明顯，而且其具有介導粘附、促細胞分化、生長、運動和增殖等功能，對于子宮內膜功能的調節和胚胎著床及胎盤形成有著重要的作用和影響。S100P[6]是S100家族的一分子，它是從胎盤中分離而來的。有研究證實，通過基因芯片技術，發現S100P在子宮內膜容受窗期特異性呈現出高表達，這就可能提示S100P在子宮內膜容受性的形成過程中起著重要作用，只是它與胚胎種植的關系，暫時還不能確定。

2　各類促排卵藥物對子宮內膜容受性的影響

2.1克羅米芬

子宮內膜與卵泡發育兩者必須同步進行，才有能力接受胚胎植入，這種能力就是子宮內膜容受性。克羅米芬[7]為促卵泡首選藥，但有對抗雌激素的作用，影響內膜的增長及宮頸粘液的性狀，從而影響妊娠率。子宮內膜是雌激素及孕激素發揮作用的最直接的靶器官，克羅米芬抗雌激素的作用對子宮內膜的容受性造成了一定的損害，從而導致臨床上的高排卵率、低妊娠率。

2.2來曲唑

研究報道［8］，來曲唑促排卵周期對子宮內膜的厚度、形態及容受性無不良影響，是因來曲唑，屬于芳香化酶抑制劑的一種，其特點是，其半衰期短、不占據雌激素的受體。臨床證明芳香化酶抑制劑，可以改善子宮內膜的容受性，促進子宮內膜的生長，提高胚胎的著床率。但對來曲唑是否可以增加臨床妊娠率的問題現在還存在著爭論，需要等待今后更深入的探索研究。

2.3注射用尿促性素

文獻報道[9]，在凍胚移植周期中，應用尿促性素進行內膜的準備,所需周期時間短,臨床妊娠率高。尿促性素是一種良好的促排卵藥物，可以產生良好的激素環境，對子宮內膜容受性的影響作用不大，注射用尿促性素是促性腺激素的一種，是在絕經期婦女的尿液中提取出來的一種促性腺激素，尿促性素通過抑制芳香化酶的作用，使體內雌激素降低，阻斷了其負反饋的作用，增加了促性腺激素的分泌，進而促進了卵泡的發育。從而為胚胎著床提供良好的基礎條件。

3　各類藥物對子宮內膜的改善作用

3.1中藥

丁彩飛等[10]運用養血活血、補腎溫陽之助孕湯，增加因克羅米芬引起的內膜厚度低，改善子宮內膜血流狀況，提高妊娠率，且報道，助孕湯可能通過調節子宮內膜厚度、增加子宮內膜雌、孕激素受體、整合素等來改善其妊娠率。補腎益精、補氣養血及活血通絡的中藥，佐以溫腎補陽、滋陰養肝之劑，可以使子宮內膜的厚度顯著提高，改善子宮內膜的血流狀況，從而提高子宮內膜的容受性及妊娠率。據報道，丹莪婦康煎膏、增膜湯、二至天癸顆粒治療等中藥周期治療，對于促進子宮內膜增長、改善子宮內膜形態、降低子宮阻力及脈搏指數都有一定的幫助，進而子宮內膜的局部血液循環也得以加強。有報道，艾灸子宮、歸來等穴位，具有溫腎暖宮、調理沖任之功，不僅可促進子宮內膜的生長、發育，而且還可改善局部微循環，增加子宮血流灌注，改善內膜的容受性，從而提高受孕率。現代實驗研究表明：艾灸的方法可以促進人體的新陳代謝，調整臟腑的功能、提高機體的免疫力，以達到防病治病的效果。

3.2補佳樂

研究證明[11]通過補充外源性的雌激素，可以改善克羅米芬誘導排卵時所導致的內膜發育欠佳。補佳樂是雌激素的一種，常用于不孕患者克羅米芬的促排卵周期，通過提高子宮內膜的厚度及宮頸黏液的評分，從而提高妊娠率補佳樂是天然雌激素，可以從提高宮頸黏液評分及子宮內膜厚度，來提高妊娠率。其通過提高子宮內膜對循環中高雌激素水平的反應，從而達到改善子宮內膜發育的作用。

3.3阿司匹林

郭玉琪等[12]認為，小劑量阿司匹林能夠改善子宮內膜類型及增加子宮內膜厚度，其機制可能與抑制血小板活性，降低子宮動脈血流阻力，預防微血栓形成，增加子宮動脈血流，上調子宮內膜的雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR），從而改善子宮內膜的容受性。應用小劑量的阿司匹林來提高妊娠率，是通過改善子宮內膜的類型以及子宮的動脈血流來發揮作用。對低劑量的阿司匹林改ER的作用，目前，大多數學者是持肯定態度的，但對于它的用藥途徑和治療劑量，還沒有達成一致見解。

3.4萬艾可

有報道[13]，萬艾可可直接和間接地改善子宮內膜容受性，是通過增加子宮、卵巢的供血，改善這一子宮內膜的綜合狀態，提高其臨床妊娠率。萬艾可，是通過抑制磷酸二酯酶的活性，來達到治療目的。女性陰道內放置萬艾可，以藥物來使子宮平滑肌及小動脈平滑肌松弛，從而改善子宮內膜供血，同時促進子宮內膜的生長，使子宮內膜更加適合胚胎的著床發育。

3.5其他藥物及方法

Simon等[14]證實應用促性腺激素釋放激素拮抗劑GnRH-a，治療的患者子宮內膜和應用GnRH-a相比，患者更接近自然發育狀態，且與傳統的GnRH-a相比不良反應較少。報道推測米非司酮能與孕激素受體結合，使孕激素無法發揮作用，從而導致提前出現胞飲突，使胚胎發育時間和子宮內膜著床期不在同一個時期內，并且也影響了ER過早形成。雖然目前研究可以證實，芳香化酶抑制劑對于改善子宮內膜容受性、增加胚胎著床率有一定作用。但是，對于芳香化酶抑制劑是不是能夠增加臨床妊娠率爭論，依然存在，這就需要作更深入的探討和研究了。

通過宮腔內注射粒細胞集落刺激因子進行治療，粒細胞落刺激因子（G-CSF），能通過自分泌或旁分泌途徑對卵巢功能進行調節，從而促進子宮內膜修復。Gleicher等[15]研究報道，在輔助生殖周期中使用絨促性素，促排卵當天，若子宮內膜厚度＜7 mm，且傳統雌激素等藥物治療無效者，給予G-CSF宮腔內注射治療（5.2±1.9）d后，其內膜厚度可增加至（9.3±2.1）mm。治療前后其子宮內膜厚度比較，差異有統計學意義（P＜0.001）。

4　結語

藥物對子宮內膜容受性的影響及其自身作用機制，現在，還無法得出一個明確的結論。具體用來提高子宮內膜容受性治療方案，也存在一些漏洞。雖然現代醫學采用了一些方法來增加子宮內膜的厚度，但是，具體需要的激素量及所需時間，還是沒有統一的標準。西藥的不良反應，也是值得注意的一方面，這就限制了這一方案的廣泛應用。相比來說，中醫治療效果更好一些，中醫多采用補腎活血養血方式，綜合進行調理，臨床療效比較令人滿意，因此，應用頗為廣泛。了解子宮內膜容受性的相關因素，利用中西醫治療的各自優勢，標本兼治，及時進行臨床藥物的調用，制定合理的治療方案，提高子宮內膜容受性。

[參考文獻]

[1]黃羚，劉雁峰.中西醫改善子宮內膜容受性的治療概況[J].世界中醫藥，2014，9（10）:1388-1389.

[2] Jarvela IY. Evaluation of endometrial receptivity during in-vitro fertilization using three-dimensional power Doppler ultrasound [J]. Ultrasound Obstet Gyneco，2012,26:765-769.

[3]譚新沙，雷小敏.子宮內膜容受性的研究進展及其改善措施[J].醫學綜述，2011，17（2）:268-271.

[4]莫玉俏，李柳銘.子宮內膜容受性相關影響因素的研究進展[J].醫學綜述,2013,14（20）:3052-3054.

[5]徐仙,宋夢玲.子宮內膜容受性臨床應用的研究進展[J].寧夏醫學雜志，2011,33（9）：799-802.

[6] Aishima S,Fujita N,Mano Y,et al. Different roles of S100P overexpression in intrahepatic cholangiocarcinoma：carcinogenesisof perihilar type and aggressive behavior of peripheral type [J]. The American Journal of Surgical Pathology,2011,35（4）:590-598.

[7]趙淑英.中西醫結合治療排卵障礙性不孕臨床觀察[J].山西中醫，2014，11（30）:28-30.

[8] Cortinez A．Hormonal profile and mend ometrial morphology in letrozolecontrolled ovarian hyperstimulation in ovulatory infertile patients[J].FertilSteril,2005,83(1):110-115．

[9]董曦. hMG在改善冷凍胚胎移植周期子宮內膜反應中的應用展[J].復旦學報，2014，31（6）：600-610.

[10]丁彩飛，鄭若姮，張永華，等.助孕湯對育齡期婦女子宮內膜容受性的影響[J].中醫雜志，2011，50（4）：317-320.

[11]朱任堅，李云秀.補佳樂對克洛米酚周期子宮內膜的影響[J].中國誤診學雜志，2010，8(1)：80-81.

[12]郭玉琪，劉義，丁玉蓮，等.小劑量阿司匹林促排卵過程中對子宮內膜發育的研究[J].中國實用婦科與產科雜志，2010，22（10）：750-753.

[13]蘇念軍，楊翠蓮.口服萬艾可改善子宮內膜容受性的初探[J].熱帶醫學雜志，2008，6（8）：889-891.

[14] Simon C,OberyeJ.Similar endometrial development in oocyte donors treated with either high or standard does GnRH agonist or in natural cycles[J].Hum Reprod，2005，20(12)：3318-3327.

[15] Gleicher N,Kim A, Michaeli T,et al. A pilot cohort study of granulocyte colony -stimulating factor in the treatment of unresponsive thin endometrium resistant to standard therapies[J].Hum Reprod，2013，28(1)：172-177.

Research Progress of Endometrial Receptivity and the Effects of Drugs

LI Feng, REN Wei
Reproductive Center, Liaocheng Maternal and Child Health Hospital, Liaocheng, Shandong Province, 252000 China

[Abstract]Endometrial receptivity is the maternal endometrium on embryo receptivity, is a key factor in deciding whether the smooth embryo implantation, receptivity level can affect embryo implantation rate and clinical pregnancy rate. Therefore, more research on endometrial receptivity more attention, due to its drug research report about the influence of less, and the exact mechanism is not yet clear, leading to its in-depth understanding. This paper reviews the role of relevant indicators and drug therapy on endometrial receptivity, in order to provide guidance for clinical treatment.

[Key words]Endometrial receptivity; Related drugs; Pregnancy rate

收稿日期：（2015-06-24）

[作者簡介]李峰(1982－)，女，山東聊城人，碩士，醫師，研究方向：中醫藥在輔助生殖技術中的研究與應用。

[文章編號]1674-0742（2015）09（c）－0191-03

[文獻標識碼]A

[中圖分類號]R78