塞來昔布多模式鎮痛用于婦科子宮切除手術的臨床研究

代海濱，徐苗苗，李偉彥，朱四海，嵇 晴，吳智方，段滿林，徐建國

患者自控鎮痛(patient controlled analgesia，PCA)是一種臨床上經常應用的術后鎮痛模式，應用的主要藥物是阿片類鎮痛藥，其鎮痛效果確切，但是具有同時引起惡心、嘔吐、瘙癢、尿潴留及呼吸抑制等不良反應。近年來，手術后急性疼痛治療提倡應用多模式鎮痛方式［1-2］。即同時聯合使用不同作用機制的鎮痛藥物，如阿片類藥物和非甾體類鎮痛藥聯合應用，目的在于既減少了阿片類藥物的使用量和不良反應，又增強了單純使用阿片類藥物的鎮痛效應。而且，有研究報道，聯合使用阿片類藥物和非甾體類藥物，不僅對患者術后靜息狀態的疼痛鎮痛效果良好，而且對術后運動狀態的疼痛鎮痛效果也較好［3-4］。

塞來昔布是口服的非甾體類抗炎鎮痛藥中最新的一種，其藥理作用機制是選擇性抑制環氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)，而幾乎不抑制環氧合酶-1(cyclooxygenase-1，COX-1)。塞來昔布通過抑制外周和中樞的環氧化酶-2，能有效地治療各種急性疼痛和各種骨關節慢性疼痛，且對胃腸道安全性更好。近來，塞來昔布的應用逐年增多，目前的研究［5-6］也表明，其鎮痛作用良好，并且不良反應很小。

然而，塞來昔布聯合阿片類藥物，對術后疼痛，特別是運動狀態的疼痛的鎮痛作用，目前報道較少。為了系統探討阿片類藥物和非甾體類藥物聯合應用的多模式鎮痛效果，我們選擇了傳統的強阿片類鎮痛藥嗎啡注射液，聯合最新的非甾體類鎮痛藥塞來昔布膠囊，在術前或(和)術后口服塞來昔布并聯合靜脈給予嗎啡行PCA鎮痛，觀察對患者術后靜息狀態、運動狀態疼痛的鎮痛作用及對嗎啡用量的影響。

本研究選擇我院住院的擇期擬行經腹子宮切除手術的患者，觀察塞來昔布聯合嗎啡行多模式鎮痛的術后鎮痛作用和對嗎啡用量的影響。

1 對象與方法

1.1 對象及分組 本試驗獲得醫院倫理委員會批準(批件號:倫理委員會2011 NLY--009)，并征得患者同意，均簽署知情同意書。入選標準:ASAⅠ或Ⅱ級，年齡20～60歲，體重﹤80 kg，擬擇期行經腹子宮(次全切除、或全切除)切除手術患者60例。排除標準:①對非甾體抗炎藥過敏者;②6個月內有消化道潰瘍病史者;③患有凝血功能紊亂者;④長期使用與塞來昔布有相互作用的藥物者;⑤術前需輸血者;⑥有支氣管哮喘者;⑦正在使用依洛沙星、洛美沙星、諾氟沙星的患者;⑧圍術期用糖皮質激素者;⑨術前接受放療、化療等免疫抑制劑治療的患者;⑩術前心、肝、腎功能檢查異常的患者。剔除標準:術中出血量超過800 ml者，或者術中、術后需輸血者，以及手術中麻醉方式改為全身麻醉者。

病例分組:將手術患者隨機分為超前鎮痛組、術后鎮痛組和對照組三組，每組各20例。超前鎮痛組:術前2 h給予患者口服塞來昔布200 mg(規格膠囊，每粒200 mg，輝瑞制藥有限公司生產)，術后距第一次給藥12 h、24 h再次分別口服200 mg。術后鎮痛組:術后即刻口服塞來昔布200 mg，術后距第一次給藥12 h、24 h再次分別口服200 mg。對照組:術前2 h給予口服安慰藥，術后距第一次給藥12 h、24 h再次分別口服安慰藥。安慰藥為復合維生素片(規格復方片劑，上海施貴寶制藥有限公司生產)。

1.2 麻醉方法 患者入手術室后，開放靜脈通路，常規監測心電圖、血壓、脈搏血氧飽和度，側臥位下于L2～3之間椎間隙穿刺，采用腰硬聯合麻醉，并行硬膜外腔置管，向頭端留置導管3～4 cm。蛛網膜下隙給藥為 0.75% 布比卡因 1.7 mL+10%GS 0.3 mL，調節麻醉的最高阻滯平面(以冷覺消失判斷阻滯平面)到達T4～5平面，開始婦科手術。如果手術時間較長時，術中硬膜外追加藥物，給予2%利多卡因3 mL(試驗量)和0.75%羅哌卡因10 mL維持。每組患者術后均靜脈給予嗎啡電子鎮痛泵行患者自控靜脈鎮痛(patient controlled intravenous analgesia，PCIA)。鎮痛泵個體化配置，配方為嗎啡2 mg/kg，加昂丹司瓊16 mg，用生理鹽水稀釋至200 mL，負荷劑量4 mL，背景輸注量0.5 mL/h，單次給藥劑量2 mL/次，鎖定時間8 min。

疼痛評分標準:采用視覺模擬評分(Visual Analogue Scale，VAS)判斷患者術后靜息狀態及運動狀態的鎮痛效果。VAS評判標準:0為無痛，﹤3為良好，3～4為基本滿意，≥5為差，10為劇痛。靜息狀態的疼痛，指休息痛，術后患者臥床不動自我感受的疼痛程度［7］。運動狀態的疼痛，指翻身、起床或者下床走動時自我感受的疼痛程度［7］。

1.3 觀察項目 ①分別于術后6 h、12 h、24 h、48 h行靜息狀態的VAS評分。②分別于術后6 h、12 h、24 h、48 h行運動狀態的VAS評分。③分別觀察并記錄術后1～12 h、13～24 h、25～36 h、37～48 h四個時間段的嗎啡用量和術后24 h、48 h的嗎啡總用量。

1.4 統計學處理 采用統計軟件SPSS 19.0進行數據處理，計量資料以均數±標準差(±s)表示。各組患者的一般臨床資料比較，應用單因素方差分析。在術后4個時間點，各組的靜息和運動狀態VAS評分比較，應用多個樣本比較的Kruskal-Wallis H檢驗和兩個獨立樣本比較的Wilcoxon秩和檢驗(因為數據方差不齊)。在術后4個時間段的嗎啡用量及術后24 h、48 h的嗎啡總用量，各組之間的比較，應用單因素方差分析和LSD檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 三組患者在年齡、體質量、手術時間和硬膜外追加羅哌卡因的患者例數等一般情況方面，差異無統計學意義(P＞0.05，表1)。

表1 三組患者一般情況資料(±s)

表1 三組患者一般情況資料(±s)

硬膜外加藥的例數超前鎮痛組組別 n 年齡(x± s，歲) 體質量(±s，kg) 手術時間(x ± s，h)20 47.3 ±10.9 66.8 ±7.9 2.1 ±0.5 4術后鎮痛組 20 49.5 ±14.2 69.1 ±8.8 2.0 ±0.4 3對照組20 48.7 ±12.8 67.6 ±9.2 2.2 ±0.6 4

表2 三組患者的靜息狀態VAS評分(±s)

表2 三組患者的靜息狀態VAS評分(±s)

注:與對照組比較，*P ＜0.05

48 h超前鎮痛組 20 1.2 ±0.7* 0.7 ±0.5*組別 n 術后6h 術后12 h 術后24 h 術后20 4.4 ±1.6 2.4 ±1.6 1.7 ±2.4 0.5 ±0.8 0.5 ±0.7 0.2 ±0.4術后鎮痛組 20 2.2 ±1.6* 0.9 ±1.2* 0.3 ±0.8 0.0 ±0.0對照組

表3 三組患者的運動狀態VAS評分(±s)

表3 三組患者的運動狀態VAS評分(±s)

注:與對照組比較，*P ＜0.05;與術后鎮痛組比較，▲P＜0.05

48 h超前鎮痛組 20 2.3±0.8＊▲ 1.8±0.9*組別 n 術后6 h 術后12 h 術后24 h 術后20 5.4 ±1.7 3.5 ±1.4 2.8 ±2.3 1.1 ±1.1 1.5 ±1.2 1.0 ±0.9術后鎮痛組 20 3.8 ±1.8* 2.0 ±1.4* 1.2 ±0.9 0.5 ±0.7對照組

表4 三組患者各個時間段鎮痛泵的嗎啡用量(mg，±s)

表4 三組患者各個時間段鎮痛泵的嗎啡用量(mg，±s)

注:與對照組比較，*P ＜0.05

總量超前鎮痛組 20 18.2 ±7.2 4.7 ±1.8* 4.2 ±1.5 3.8 ±0.8 22.9 ±8.8* 31.0 ±10.0組別 n 術后1～12 h 術后13～24 h 術后25～36 h 術后37～48 h 術后24 h總量 術后48 h*±15.9 46.7 ±19.7術后鎮痛組 20 20.8 ±13.4 7.2 ±4.0* 4.9 ±1.7 3.8 ±0.9 27.9 ±16.5 36.6 ±16.6對照組 20 23.8 ±11.4 12.3 ±6.9 6.7 ±4.7 4.0 ±0.6 36.1

2.2 術后4個時間點的靜息狀態VAS評分結果術后在靜息狀態，進行VAS評分，結果顯示超前鎮痛組和術后鎮痛組在術后6 h、12 h、24 h及48 h的4個時間點，差異均沒有統計學意義。但是，在術后6 h、12 h的2個時間點，超前鎮痛組優于對照組，且術后鎮痛組也優于對照組(表2)。

2.3 術后4個時間點的運動狀態VAS評分結果術后在運動狀態，進行VAS評分，結果顯示在術后6 h，超前鎮痛組優于術后鎮痛組;其余3個時間點，兩組差異無統計學意義。同時，在術后6 h、12 h，超前鎮痛組優于對照組，術后鎮痛組也優于對照組;其余2個時間點，三組差異無統計學意義(表3)。

2.4 嗎啡用量結果

2.4.1 術后各時間段的嗎啡用量 在術后4個時間段的嗎啡用量中，三組進行兩兩比較，僅在術后13～24 h的時間段有統計學差異，且在此時間段內，超前鎮痛組與術后鎮痛組無差異;但是，超前鎮痛組與對照組、術后鎮痛組與對照組都有統計學差異(表4)。

2.4.2 術后的嗎啡總用量 在嗎啡的總用量方面，三組進行兩兩比較，發現在術后24 h總量和48 h總量方面，僅超前鎮痛組與對照組有統計學差異(P＜0.05)，其余各組之間差異均無統計學意義(表4)。

3 討論

目前在急性鎮痛治療體系中，提倡多模式鎮痛、超前鎮痛和個體化鎮痛，旨在通過聯合應用不同作用機制的鎮痛藥物，解決患者對止痛藥需求的個體差異，降低并發癥發生率，消除患者痛苦。塞來昔布通過中樞抑制COX-2，抑制痛覺超敏，提高痛閾，使患者對疼痛的感覺減輕［6］。有研究認為，術前應用COX-2抑制劑，可以減少術后中樞性鎮痛藥的用量以及增強其鎮痛效果［8］，但是目前對于術前或術后使用塞來昔布治療術后急性疼痛的方法還有許多爭論［9-11］。

本研究結果顯示，在治療靜息狀態的疼痛方面，塞來昔布術前或術后使用起到的鎮痛作用相似，但是術前或術后使用在術后早期(術后12 h)都較安慰劑組鎮痛效果優越。在治療運動狀態的疼痛方面，塞來昔布術前使用較術后使用在術后極早期(術后6 h)鎮痛效果更優越。而且，無論術前或術后使用，在術后早期(術后12 h)，都較安慰劑組鎮痛效果優越。

塞來昔布的聯合使用，減少了嗎啡的用量，且術前使用，減少嗎啡的用量最明顯。在中樞性鎮痛藥嗎啡用量方面，塞來昔布術前或術后使用，都可以在術后早期(術后24 h內)，減少嗎啡的用量，而且，術前使用較術后使用，對整個鎮痛階段的嗎啡總用量減少更明顯。本研究中塞來昔布的用法，與既往有關骨科全膝關節置換術后鎮痛的研究［12］略有差異，但是，關于術后鎮痛效果的研究結果相似。塞來昔布的使用，都能起到鎮痛作用，且以術后早期(術后12 h)的鎮痛效果明顯。另一項有關鎮痛效果的研究［13］也表明，超前鎮痛組可以大大減少鎮痛藥曲馬多的用量，與本研究的結果超前鎮痛組減少嗎啡用量相似。近期國外的一項研究［14］與本研究結果非常相似，表明術前或術后使用塞來昔布，都能減少嗎啡用量，而且，以術前使用更為明顯。

本研究顯示，從術前2 h，給予患者口服塞來昔布，就可對術后疼痛有較好的協同鎮痛效果，并能減少嗎啡的使用量。既往的研究，大都術前3 d或1 d，開始口服塞來昔布。這種提前較長時間的方法沒有必要。同時，本研究也顯示，術前開始使用塞來昔布，對運動狀態疼痛的鎮痛效果更好。這將有利于手術后患者早期下床活動，減少術后下肢靜脈血栓的形成。

綜上所述，塞來昔布在術前、術后都應使用，并且術前開始使用，對靜息及運動狀態的鎮痛效果更優越，并減少嗎啡的用量更明顯。這種新型的多模式鎮痛方式，將在今后的臨床工作中可能有較大的推廣意義。

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