GATA-4在心肌損傷修復中的作用機制研究進展

賀繼剛，嚴　丹(綜述)，王　平，李洪榮(審校)

(云南省第一人民醫院心臟大血管外科，昆明 650000)

分子生物學

GATA-4在心肌損傷修復中的作用機制研究進展

賀繼剛，嚴丹(綜述)，王平※，李洪榮(審校)

(云南省第一人民醫院心臟大血管外科，昆明 650000)

摘要：GATA-4是調控心臟基因表達的重要轉錄因子，參與了心臟正常發育、功能基因表達和心肌肥大的病理過程。GATA-4在心臟發育的早期起重要作用，抑制胚胎干細胞中GATA-4的表達可阻斷胚胎干細胞向心肌細胞分化，增強GATA-4的表達則增加胚胎干細胞向心肌細胞分化。并且GATA-4還具有抗細胞凋亡的作用，GATA-4在心肌肥大期間成體心肌細胞的凋亡過程中具有重要的作用。通過增加促存活基因的表達，可改善細胞的存活。其在心肌損傷修復、缺血性心臟病治療等方面成為目前研究的熱點。

關鍵詞：GTTA-4；心肌細胞分化；分子機制

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)引起的心肌梗死已成為目前世界范圍內的頭號“殺手”。 雖然目前對冠心病治療取得了一定的進展，但其仍然是世界十大死亡原因之一，據世界衛生組織統計，2000～2012年，冠心病位居世界人口死亡原因首位[1-2]。采用干細胞治療心肌梗死已進入臨床，但干細胞修復心臟損傷效果仍不確切。而GATA-4是調控心臟基因表達的重要轉錄因子，參與了心臟正常發育、功能基因表達和心肌肥大的病理過程。當GATA-4被抑制后，心臟發育受阻，引起心臟缺損，細胞向心肌分化受阻[3-5]。GATA-4-/-的細胞可在房間隔缺損或室間隔缺損的心肌及心內膜中檢測到[6-8]。在人類先天性心臟病中，GATA-4對心臟瓣膜及間隔的發育及形成具有重要的作用[9-10]。現就GATA-4的構成、分子生物學機制等研究進展予以綜述。

1GATA-4的結構、功能

GATA結合蛋白是具有Ⅳ型鋅指結構的轉錄因子。研究表明，在房間隔缺損患者中，特別容易觀察到GATA-4的C端鋅指結構發生改變；而此區域是DNA連接區，也是協同分子作用的區域，而DNA連接區域的改變也引發了轉錄活動的下降[11]。脊椎動物有兩類GATA結合蛋白，其中，GATA-1/2/3參與造血系統調控；GATA-4/5/6則參與心臟、腸及外胚組織中的基因表達調控。GATA- 4是調控心臟基因表達的重要轉錄因子，參與了心臟正常發育、功能基因表達和心肌肥大的病理過程。而GATA-4在心臟發育的早期起重要作用，抑制其表達可阻斷p19畸胎瘤細胞向心肌細胞分化，強表達則增強心肌分化[12]。通過采取反義策略對GATA-4進行剔除可阻止前體心臟細胞的分化，而利用功能增益方法刺激GATA-4的表達可誘導出現異位收縮的心肌細胞，因此，這也表明GATA-4可介導心肌的分化、增殖和存活[13]。

2GATA-4的作用機制

2.1GATA-4通過NKx2.5促進心肌分化GATA-4能夠通過鋅指C端和相鄰基本域與SMAD(sophila mothers against decapentaplegic)1/4的N端相互作用，利用細胞間的骨形態發生蛋白信號途徑協同激活細胞中的NKx2.5的啟動子[14]。NKx2.5是一個同源框編碼的轉錄因子[15]。它對心臟及其轉導系統的正常發展是必要的[16]。它的突變可導致先天性心臟病、電生理功能的異常和動物模型及人類的死亡[17]。據Zhang等[18]報道，脊椎動物心臟發展來自于中胚層，并且需要早期來自于內胚層誘導信號的分泌；在胚芽發生期，NKx2.5扮演著一個關鍵的轉錄因子，并且是從果蠅到人心臟形成的必要的角色；在小鼠模型中，NKx2.5在心臟發育早期表達，且主要表達于咽中胚層第二心臟發生區及內胚層的心臟發育區，如果去除中胚層的NKx2.5，心臟無法發育，但如果重新植入NKx2.5則心臟又可以重新發育。在小鼠，如果剔除NKx2.5基因，則小鼠死于嚴重的心臟發育缺陷；如果人類的NKx2.5表達不足，則會引起嚴重的先天性心臟缺陷，包括房間隔缺損、右心室雙出口及法洛四聯癥[19]。在胚胎時期剔除NKx2.5，將導致心功能受損并發生擴張性心肌病[20-21]，表明NKx2.5在人類心臟發育及功能恢復上具有重要作用。NKx2.5在心臟發育早期就已經表達，并且它也可調節其他心臟轉錄因子的表達，包括內皮素轉移酶1、Jarid-2和β聯蛋白[22]。而NKx2.5還可通過Lrrc10(富含10個亮氨酸重復序列)基因表達增加心肌分子的表達。Lrrc10是小鼠、斑馬魚和人類的心臟特異性分子，在發育及成體心臟中強烈表達。Lrrc10 在斑馬魚的心臟發育和功能維持上有重要作用，Lrrc10可與心臟中的心肌肌動蛋白相互作用，表明Lrrc10對維持人類心臟的生理及在人類心臟疾病中具有突出作用[23]。GATA因子能夠通過兩種途徑調節骨形態發生蛋白信號途徑：通過影響骨形態發生蛋白表達水平；通過和骨形態發生蛋白信號途徑下游影響因子相互作用[24-25]。骨形態發生蛋白是生長轉化因子超家族成員，是目前調控小鼠胚胎干細胞自我更新和分化的重要控制因子。通過全基因組范圍分析骨形態發生蛋白信號通路啟動子SMAD1/5和SMAD4，發現它們與大量的發育調節因子有很大的關聯，如H3K27三甲基，H3K4三甲基標記的調節因子[25]。

2.2GATA-4通過血清應答因子(serum response factor,SRF)促進心肌細胞分化SRF對心臟中胚層的發育至關重要[26]。SRF結合在血清應答元件靶基因的啟動子區域。該蛋白質調節許多早基因的活性(例如c-fos基因)，并由此參與細胞凋亡、細胞生長和細胞分化等細胞周期的調控。這種基因是許多途徑下游的靶標，例如，絲裂原活化蛋白激酶通路通過三元復合因子與SRF相互作用。SRF被認為是在胚胎發育過程中非常重要的，因為它促進胚層的形成[27]。在成體哺乳動物，SRF對心肌的生長至關重要。SRF與其他蛋白質(如類固醇激素受體)相互作用可通過調控類固醇促進心肌生長；SRF與其他蛋白質(如心肌素或胞外信號調節激酶1)相互作用也可增強或抑制血管平滑肌基因的表達，對其生長至關重要[28]。SRF能夠和GATA-4或NKx2.5協同激活心肌中的心鈉素基因和α-肌動蛋白基因[29]。研究表明，GATA-4可與NKx2.5、SRF形成一個復合物，可更加有效激活心臟的基因[30-31]。而SRF也可有效征募NKx2.5和GATA-4，從而激活心臟前體細胞與胚胎干細胞的α-肌動蛋白的啟動子，而且此復合物還可增加SRF-DNA結合域的親和力[31]。GATA-4還可通過和肌細胞增強因子2產生形態結合，激活心房利鈉肽的啟動子[32]。研究表明，在HeLa細胞和原始心肌細胞中，GATA-4及Tbx5的共同表達可協同激活心房利鈉肽的啟動子，而這種作用也可在Tbx5與NKx2.5相互作用中觀察到[33]。

2.3GATA-4通過核因子激活的T細胞(nuclear factor of activated T-cells，NFAT)促進心肌細胞分化GATA-4鋅指的C端及DNA的結合域和NFAT-3相互作用可激活心臟基因促其表達[34]。核因子是轉錄因子的總稱，在調節免疫反應中有重要的作用。NFAT家族中的一個或多個成員表達于免疫系統的大多數細胞。NFAT還參與心肌、骨骼肌以及神經系統的發展。NFAT轉錄因子家族包括NFAT-1、NFAT-2、NFAT-3、NFAT-4和NFAT-5五個成員。NFAT-1通過鈣信號調節NFAT-4，鈣信號對NFAT活化至關重要。鈣調蛋白是一個公認的鈣傳感器蛋白，對鈣信號轉導至關重要，可通過絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶鈣調磷酸酶被激活[35]。通過對NFAT蛋白富含絲氨酸的區域和N端的SP-重復序列迅速脫磷酸化，可激活絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶鈣調磷酸酶，從而導致核定位信號的暴露，使NFAT的構象變化。NFAT蛋白質的構象是與細胞質和激酶相反的。必須抑制NFAT的活性，才能激活激酶(如蛋白激酶A)和糖原合成酶激酶3。NFAT蛋白質的DNA結合能力弱，因此為了有效地結合DNA，NFAT蛋白必須和其他核駐留轉錄因子合作。NFAT轉錄因子的重要特性是與其他信號通路(如蛋白激酶C)的鈣信號結合和匹配。另外，蛋白激酶C信號途徑整合參與組織特異性基因表達的發育過程[36]。

2.4GATA-4通過p300促進心肌細胞分化轉錄調節因子p300的廣泛表達能夠和GATA-4直接相互作用，協同激活在纖維網狀細胞中的心房利鈉肽、α-肌球重鏈蛋白和β-肌球重鏈蛋白的啟動子[37]。p300是反應結合蛋白家庭的成員，它具有組蛋白乙酰轉移酶活性，并作為轉錄共活化劑和許多DNA結合因子相互作用。最近，HeLa細胞和幼稚心肌細胞體外研究表明，GATA-4和堿性螺旋-環-螺旋轉錄因子相互作用，形成一個復雜的復合物促進心臟的發育，并且堿性螺旋-環-螺旋轉錄因子與p300的相互作用對GATA-4和堿性螺旋-環-螺旋轉錄因子相互作用是必要的；功能協同作用結果表明，p300需要GATA的啟動子內的位點而不是堿性螺旋-環-螺旋轉錄因子內的位點[38]。相對Nkx2.5、NFAT-3、MEF-2和SRF，通過GATA結合蛋白2的C端鋅指與GATA-4的N端鋅指相互作用，p300可結合任一鋅指。因此，p300可作為多亞基蛋白的組裝支架，形成特異性復合物，推動心臟發育而賦予更多的特異性[39]。

2.5GATA-4通過YY1促進心肌細胞分化另一個普遍表達的是調節鋅指蛋白YY1，其能夠激活和抑制轉錄，也可引起DNA彎曲和染色質重塑[40]。轉錄調節因子YY1和GATA-4的DNA結合域協同作用能夠反式激活在HeLa和非洲綠猴腎細胞中的腦鈉肽的啟動子[41]。然而，YY1與GATA-4的相互作用是取決于YY1的DNA結合結構域，并且由CBP(CSK-binding protein)/p300的類蛋白質來介導。在非洲爪蟾轉基因，泛心肌心臟特異性標志物的肌球蛋白輕鏈的表達依賴于GATA、SRF和YY1的組合；在體外，GATA-4和SRF可同時結合到肌球蛋白輕鏈啟動子；在外胚層，同時過表達GATA-4和SRF導致該啟動子的協同活化；在啟動子區的YY1結合位點與SRE位點重疊，導致XMLC2啟動子活性弱化，因此GATA-4 與YY1相互作用對心臟發育至關重要[42]。

2.6GATA-4通過FOG-2促進心肌細胞分化在心臟發育時，FOG-2可促進GATA-4的轉錄活性。FOG-2蛋白N端阻遏結構域和GATA-4不同的結構域相結合可以促進GATA-4轉錄。FOG-2可以物理性與GATA-4相互作用，而GATA-4也可與p300相互結合，表明FOG-2可與p300競爭結合[43]。GATA-4和FOG-2之間相互作用可激活或抑制GATA-4的啟動子，激活或抑制效果的產生依賴心臟啟動子和細胞系的不同及在反應體系中是否有p300的存在[44]。p300與FOG-2均可單獨與GATA-4相互作用，促進其表達，但如果兩者同時存在則會發生相互結合，從而弱化GATA-4的激活。FOG-2可與GATA-4 N端鋅指相互作用促進心臟發育[45]。

3GATA-4抗細胞凋亡及機制

有證據表明,GATA-4在心肌肥大期間成體心肌細胞的凋亡過程中具有重要的作用[46]。心肌病是由于心肌細胞肥大、凋亡所引起的。在心肌細胞肥大過程中，抑制GATA-4的表達，可減少核的積累，核內的GATA-4可減少細胞的胞吐分泌作用。通過對GATA-4的磷酸化和外運蛋白1，可使糖原合成酶激酶-3下降，而影響心肌細胞的肥大；通過促存活基因(肝細胞生長因子、內皮素1)可激活依賴分裂原活化抑制劑/細胞外調節蛋白激酶的信號途徑，而經由絲氨酸105的磷酸化可增加GATA-4 DNA連接域的活性[46]。而后，抗凋亡基因的表達會增加，因此可改善細胞的存活。與此相反，當心肌細胞發生凋亡時，GATA-4的表達是下降的[47]，表明細胞的凋亡可通過恢復GATA-4的作用而被減弱，GATA-4可調節成體心臟細胞的存活。目前認為影響細胞的凋亡主要有兩條途徑：通過以胱天蛋白酶8活化為代表的死亡受體通路，如Fas通路；以細胞色素C釋放及胱天蛋白酶9活化為代表的線粒體信號通路[48]。而GATA-4是通過哪條途徑改善了細胞的凋亡，目前尚不清楚。

4小結

GATA-4是調控心臟基因表達的重要轉錄因子，其通過多條途徑和多種轉錄因子相互作用，主要是和NKx2.5、SRF、NFAT、p300、YY1相互作用進一步通過分裂原活化抑制劑/細胞外調節蛋白激酶等信號途徑共同促進干細胞向心肌細胞分化。并且GATA-4還可以促進促存活基因的表達，因此具有抗細胞凋亡的作用，其在心肌損傷修復、缺血性心臟病治療等方面成為目前研究的熱點。

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Research Progress of Role of GATA-4 in Cardiac Injury RepairHEJi-gang,YANDan，WANGPing,LIHong-rong.(DepartmentofCardiovascularSurgery,YunnanFirstPeople′sHospital,Kunming650000，China)

Abstract:GATA-4 is an important transcription factor.It can regulate cardiac gene expression and is involved in the normal development of the heart,expression of function gene and the pathological process of cardiac hypertrophy.In early heart development,GATA-4 plays an important role.Inhibiting GATA-4 expression can block the differentiation of embryonic stem cells into cardiomyocytes,while enhancing GATA-4 expression can increase myocardial differentiation.In addition,there is considerable evidence that GATA-4 plays an important role in adult cardiomyocyte apoptosis with cardiac hypertrophy.Through increased expression of pro-survival genes,cell survival can be improved.It has become a hot spot in cardiac repair,and treatment of ischemic heart disease.

Key words:GTTA-4; Cardiomyocyte differentiation; Molecular mechanisms

收稿日期：2015-02-09修回日期：2015-04-07編輯：鄭雪

基金項目：國家自然科學基金(81460073)；云南省科技廳-昆明醫科大學應用基礎研究聯合專項資金(2014FB089)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.22.001

中圖分類號:R379.9

文獻標識碼:A

文章編號：1006-2084(2015)22-4033-04