HDGF結構和功能及其在人子宮內膜癌中臨床研究狀況

楊仕章(綜述)，尹香花(審校)

(揚州大學臨床醫學院婦產科，江蘇 揚州 225001)

HDGF結構和功能及其在人子宮內膜癌中臨床研究狀況

楊仕章△(綜述)，尹香花※(審校)

(揚州大學臨床醫學院婦產科，江蘇 揚州 225001)

摘要：肝癌衍生生長因子(HDGF)最初是從人肝癌細胞系HuH-7的培養液中分離純化得到的一種生長因子，其廣泛分布于人體的各種組織，具有再生、重構、營養神經、創傷修復等功能，同時還參與轉錄調控、細胞凋亡、生長與分化、遷移等活動。子宮內膜癌是發生于子宮內膜上皮的惡性腫瘤，目前HDGF與子宮內膜癌的研究處于新興階段，該文就HDGF結構、功能以及與人子宮內膜癌的關系予以綜述。

關鍵詞：子宮內膜癌；肝癌衍生生長因子；分子機制

子宮內膜癌是發生于子宮內膜的上皮惡性腫瘤，是女性生殖系統三大惡性腫瘤之一，目前其發病原因尚不十分清楚。子宮內膜癌大體可分為雌激素依賴型和非雌激素依賴型，抑癌基因失活和微衛星不穩定是常見的分子事件[1]。肝癌衍生生長因子(hepatoma-derived growth factor，HDGF)與腫瘤的發生、發展以及預后密切相關，其在肝癌、胃癌、宮頸癌、神經膠質瘤以及非小細胞肺癌等腫瘤組織中的表達升高。HDGF有望成為腫瘤診斷的新的分子標志物和潛在治療靶點。HDGF在子宮內膜癌中也呈陽性表達，與子宮內膜癌的發展和預后也具有一定相關性。現對HDGF結構和功能及其在人子宮內膜癌中臨床研究狀況進行綜述。

1HDGF基因結構及蛋白

HDGF家族包括HDGF及其相關蛋白(HDGF related proteins，HRPs)(包括鼠HRP1、鼠HRP2、鼠HRP3、人HRP2、人HRP3及牛HRP4)，還有晶狀體內皮細胞衍生生長因子(lens epithelium-derived growth factor，LEDGF)。HDGF于1994年首次從人肝癌細胞系HuH-7無血清培養上清液中分離出來，是一種新型多功能生長因子，為該蛋白質家族第1個被發現的成員，而HDGF1～4則是近些年來發現的[2]。基因測序結果顯示，HDGF基因定位于第1號染色體q21～q23上，包括6個外顯子和5個內含子，共有10 341個堿基對，轉錄2380個堿基對的信使RNA，編碼含240個氨基酸的蛋白質[3]。

HDGF蛋白的相對分子質量約為40 000，由240個氨基酸殘基組成，第110～230位氨基酸富含谷氨酸，有8個絲氨酸磷酸化位點、1個蘇氨酸磷酸化位點。HDGF功能區為新型的模塊化結構，N′端為脯氨酸-色氨酸-色氨酸-脯氨酸(proline-tryptophan-tryptophanproline，PWWP)模塊，包含1～100個殘基；C′端氨基酸的排列無規律可循，包括第101～240個氨基酸殘基[4]。PWWP最初是從基因WHSC 1(Wolf-Hirschhorn syndrome candidate 1)中發現的，先前稱為HATH區，即HDGF家族同源的N端(homologous to amino terminus of human HDGF，HATH)。除了PWWP結構域，HDGF蛋白家族還常含有已知的染色體關聯結構域，如布羅莫結構、SET結構域以及富含半胱氨酸的鋅結合結構域[5]。

HDGF蛋白具有三級結構，一級結構由2個核定位信號序列和98個特異性氨基酸序列構成[6]；二級結構主要由β-折疊和β-轉角構成，該折疊和轉角是由兩個亞結構構成，一個是N′端5條反義平行β-折疊，一個包含2個α微螺旋結構；三級結構由5個β-折疊在N′端反相平行構成的桶狀結構，其中β1、β2、β3、β4折疊鏈接較為緊密[7]。

HDGF N′端的PWWP模塊是肝素結合結構域，主要由5個 β折疊和2個α微螺旋構成，主要參與蛋白質-蛋白質、蛋白質-RNA以及蛋白質-DNA間的相互作用[8]，進而實現染色體重構、基因轉錄調控、細胞生長分化調控，其是HDGF發揮促有絲分裂活動的功能結構區，其在DNA甲基化、轉錄中發揮著重要作用，若PWWP發生突變則影響與DNA的結合力，進而降低與肝素鈉的結合。人HDGF的N′端和C′端是兩個獨立的結構域，100個氨基酸N端氨基酸排列有序，但是140個C端氨基酸排列卻是無序的[9]。

2HDGF的生物學功能

HDGF除在多種組織器官如睪丸、腎、肝、心臟、腦以及骨骼肌中表達外，也存在于腫瘤組織中[10]。近年來研究發現，HDGF在宮頸癌、子宮內膜癌中亦存在高表達[11-12]。HDGF在細胞核和細胞質中均表達，主要是細胞核，其主要通過細胞的自分泌和旁分泌途徑發揮作用，在細胞內促進特定基因的啟動和表達。

2.1調控轉錄研究表明，HDGF與高遷移率族蛋白1具有同源性，有23.4%的氨基序列表現出一致性，35.6%的氨基序列表現出相似性，HDGF與高遷移率族蛋白1具有同源性證明HDGF可能參與轉錄調控過程[13]。HDGF在RNA代謝過程中與一組核蛋白有著相同的生物學特性和功能，如轉錄抑制活性部分是通過PWWP結構與轉錄輔助阻遏物C′端結合蛋白形成轉錄復合物，實現對轉錄后RNA的調節，表現出核蛋白功能[14-15]。

2.2促進血管生成在大鼠頸動脈氣囊擴張損傷模型中發現，損傷動脈的新生內膜及肌層中HDGF的表達明顯升高[16]，鄭璐等[17]對人肝細胞肝癌及其癌旁肝組織進行了免疫組織化學檢測發現，HDGF與血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在肝癌組織中的表達呈正相關，且兩者共同陽性與腫瘤微血管密度值也存在正相關。譚瀟瓊等[18]檢測肺癌患者血清中HDGF與VEGF的表達水平發現，肺癌患者血清中HDGF和VEGF的水平高于正常人，肺鱗癌患者血清中HDGF的水平較肺腺癌患者高，病理分化越低，HDGF水平越高，VEGF也表現出相同的趨勢。胃腺癌組織中HDGF、VEGF的表達參與了內皮細胞增殖、分化以及血管形成的調節[19]。Okuda等[20]認為，HDGF可直接刺激血管生成，也可通過誘導VEGF的合成刺激血管生成。以上研究結果表明，HDGF與VEGF聯合可促進血管生成。

2.3促進細胞增殖HDGF是核內有絲分裂原，進入細胞核后與Ki67協同參與染色質和細胞的有絲分裂[21]，使細胞DNA合成增加，血管平滑肌細胞及血管內皮細胞的增殖和分化活躍。Mao等[22]證實，HDGF能夠活化細胞外周調節蛋白激酶1/2，使細胞增殖。體外研究發現，加入HDGF的平滑肌細胞在培養8～24 h后，可檢測到平滑肌細胞中HDGF信使RNA的表達增加[23]。由此可見，內源性或外源性HDGF的過量表達均能使細胞增殖，并促其DNA合成。

2.4抑制細胞凋亡研究發現，HDGF的過度表達不僅加快了細胞的增殖，而且還抑制了細胞的凋亡，促進細胞惡性轉化[24]。HDGF引起的凋亡主要是通過Fas介導的外源性途徑和Bad介導的內源性途徑。高表達的HDGF使細胞核因子κBα和核因子κBβ顯著升高，通過核因子κB信號通路抑制Fas介導的外源性凋亡信號通路，降低Fas活性可抑制細胞凋亡[25]。HDGF下調可引起Bcl-2家族蛋白Bad表達增加，并抑制細胞外信號調節激酶(extracellular signal-regulated kinase，Erk1/2)和蛋白激酶B (protein kinase B，PKB/Akt)的活性，使得Bad Ser-112 和Bad Ser-136去磷酸化，線粒體膜去極化，細胞色素C釋放，前細胞凋亡蛋白9增加，活化內源性凋亡途徑，使細胞凋亡[26]。另有研究發現，HDGF的過表達通過穩定細胞線粒體膜電位、抑制細胞色素C釋放，儲存前細胞凋亡蛋白9維持線粒體活動，抑制藥物引起的細胞凋亡，這可能是腫瘤細胞的耐藥機制之一[27]。

2.5促進細胞遷移Kung等[28]研究認為，HDGF不僅刺激細胞活動，還能調節NIH3T3成纖維細胞細胞骨架組織的伸縮，其通過激活磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide-3-kinase，PI3K)或PKB/Akt信號級聯，促進細胞骨架重構，刺激細胞遷移。在NIH3T3細胞中，促分裂原活化蛋白激酶信號通路主要通過硫酸乙酰肝素介導HATH的內化作用調節細胞的遷移[29]。

2.6促進組織修復肝損傷再生模型提示，HDGF在肝臟實質細胞中高表達，且早于DNA的合成，說明其通過自分泌參與肝臟的再生修復[30]。存在于肝臟血管周圍的HDGF可促進纖維化標志物——轉化生長因子β1和Ⅰ型膠原蛋白α1的過表達，導致肝臟膠原基質沉著，促進肝臟纖維化[31]。體外運動神經元培養實驗發現，HDGF能夠促進運動神經元軸突的伸展及運動神經元的存活；體內實驗表明，HDGF能抑制新生大鼠面神經切斷后運動神經元的死亡[32]，提示HDGF是一種神經元營養因子。El-Tahir等[33]也發現，HDGF在中樞神經系統的神經元高表達，提示其在神經元的生長發育和損傷修復中具有重要作用。

3HDGF相關受體

HDGF受體信號依賴于PWWP第81～100個殘基，PWWP 富有與核定位信號序列(nuclear localization signal，NLS)結構域相似的氨基酸區域[25]。研究發現，HDGF-β-gal-actosidase 融合蛋白能與 NIH3T3 細胞表面結合，且這種結合的親和力具有飽和性，提示 NIH3T3 細胞表面可能有與 HDGF 結合的受體[28]。

4HDGF蛋白的內化機制

HDGF是一種含有典型雙向核定位序列的核定位蛋白，HDGF與特定的DNA結合后發揮生物學作用，相結合的DNA片段通常為37 bp[34]。N′端的PWWP結構域是其與DNA結合的部位，通常與DNA保守原件中靶基因啟動子結合而抑制轉錄活性[14]。HDGF最初是在細胞質中合成，依靠核定位信號(nuclear localization signals，NLSs)轉運入核內，細胞表面的硫酸乙酰肝素與HATH相結合是HGDF內化的關鍵，HDGF能夠利用細胞表面硫酸乙酰肝素的先天特性和膜受體，通過HATH區域影響相關細胞信號的轉導過程[31]。雙核定位信號是HDGF進入細胞核所必需的，NLSS決定核轉位，而C′的NLS2在轉位過程中起主導作用，N′端HATH區的NLS1起輔助作用。雙核定位序列中的3個賴氨酸突變可阻斷HDGF的入核通路[35]。

5HDGF與子宮內膜癌

子宮內膜癌是發生于子宮內膜的腫瘤，其發病率目前已居婦科生殖系統惡性腫瘤的第2位[36]。子宮內膜癌的早期癥狀并不明顯，診斷主要靠病史、臨床癥狀及病理診斷。肥胖、高血壓、糖尿病以及長期高雌激素刺激等使子宮內膜癌的發病率升高，生存率下降[37]。通過早期診斷，并依據國際婦產科聯盟(international federation of gynecology and obstetrics,FIGO)指南進行規范化治療，患者的生存率有了明顯的提高，Ⅰ期5年生存率已提升至80%[38]。研究發現，HDGF參與了惡性腫瘤的發生、發展，其是影響肝癌、胃癌、膽管癌以及非小細胞肺癌等預后的獨立危險因素[39]。HDGF在子宮內膜癌中也存在異常。王麗婧等[40]采用免疫組織化學法檢測82例子宮內膜癌組織中HDGF的表達情況，同時選取22例不典型增生組織和20例正常子宮內膜組織作為對照，結果發現，子宮內膜癌組織中HDGF的表達明顯高于對照組，正常組織為13.0%，不典型增生組織為22.7%，子宮內膜癌組織達37.8%。HDGF的高表達可能是子宮內膜癌臨床預后的一個新的標志物。

子宮內膜癌組織中免疫組化學染色顯示，HDGF蛋白在細胞核著色呈棕黃色顆粒，染色陽性的細胞在子宮內膜癌巢及間質中均有分布，多呈片狀或灶狀[40]。FIGO分期越高，HDGF表達率越高[12,40]，FIGOⅠ期表達率為33.96%，Ⅱ期為40.91%，Ⅲ期高達57.14%，但HDGF蛋白的表達與患者年齡、是否絕經、肌層浸潤、淋巴轉移及組織學分型無明顯相關性[40]。生存曲線分析發現，HDGF陽性表達率與子宮內膜癌患者的生存時間呈負相關[40]，但是HDGF表達率越高預后越差,是建立在是否合并有子宮內膜浸潤深度>1/2或有淋巴結轉移等的前提下。對FIGO分期、組織分級、淋巴轉移情況、浸潤深度及術后激素輔助治療進行多因素分析后發現，HDGF不是影響子宮內膜癌預后的獨立因素[12]。

Ren等[41]制備了抗HDGF的單克隆抗體發現，抗HDGF抗體通過破壞腫瘤的間質結構，有效抑制了非小細胞肺癌異種模型腫瘤組織的生長，顯著減少了腫瘤血管密度，達到抑制腫瘤生長的目的。何鑫等[42]通過反轉錄-聚合酶鏈反應法研究不同劑量的維生素K2對肝癌細胞中HDGF表達的影響發現，維生素K2呈劑量依賴性抑制肝癌細胞中HDGF基因的表達。現在認為，維生素K2通過作用于HDGF基因啟動子區域的-1～-150位點抑制HDGF基因的表達[43]。HDGF低表達可有效地減緩疾病進展，有望實現其對子宮內膜癌的生物學治療。分子機制研究發現，通過干擾各種子宮內膜癌細胞株(如HEC-1B、Ishikawa)的HDGF，細胞的PI3K、pAkt、CCND1、CDK4、N-cadherin及Vimentin的表達下調，p21、p15的表達上調[44]?？梢酝茰y,HDGF基因是通過激活PI3K/Akt通路，下調CCND1，抑制p15、p21的表達，促進子宮內膜癌細胞的生長，同時誘導上皮-間質轉化，促進細胞轉移[44]。因此，通過抑制HDGF的過表達可阻斷子宮內膜癌細胞的增殖和轉移，有望實現子宮內膜癌的靶向治療。

6小結

HDGF廣泛存在于各種組織器官，其具有多種生物學功能，在多種癌組織中呈高表達，參與了腫瘤發生、發展的分子事件。下調HDGF的表達可改善腫瘤患者的預后，其有望成為癌癥無創診斷及判定預后的標志物，而HDGF在子宮內膜癌中的價值還需要進一步研究，例如與標準的預后因子相結合，分析HDGF在子宮內膜癌發病中的作用及其對預后和生存率的影響等，這些還需大量的臨床隊列研究和基礎試驗研究。

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The Structure and Function of HDGF and the Clinical Research Status in Human Endometrial CarcinomaYANGShi-zhang,YINXiang-hua.(DepartmentofGynecologyandObstetrics,ClinicalMedicalCollegeofYangzhouUniversity,Yangzhou225001,China)

Abstract:Hepatoma-derived growth factor(HDGF) is a new growth factor purified from enchylema of human hepatoma cell line HuH-7,which is widely distributed in human tissues and involved in regeneration,remodeling,trophic nerve,wound repair,and takes part in transcriptional control,cell apoptosis,cell growth and differentiation,and migration.Endometrial carcinoma is a malignant tumor that occurs in endometrial epithelium.Researches about the relationship between endometrial carcinoma and HDGF are still at the beginning.Here is to make a review of the structure and function of HDGF and the clinical studies in endometrial carcinoma.

Key words:Endometrial carcinoma; Hepatoma-derived growth factor; Molecular mechanisms

收稿日期：2014-11-24修回日期：2015-03-15編輯：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.22.025

中圖分類號：R711.74

文獻標志碼：A

文章編號：1006-2084(2015)22-4098-04