肥胖與2型糖尿病腎病的研究進展

韓卓笑，牛尚梅，王　蕓(綜述)，馬博清，宋光耀(審校)

(1.河北醫科大學 a.研究生學院,b.內科學教研室，石家莊 050017； 2.河北省人民醫院內分泌科，石家莊 050051)

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肥胖與2型糖尿病腎病的研究進展

韓卓笑1a△，牛尚梅1a△，王蕓1a△(綜述)，馬博清1b,2※，宋光耀1b,2(審校)

(1.河北醫科大學 a.研究生學院,b.內科學教研室，石家莊 050017； 2.河北省人民醫院內分泌科，石家莊 050051)

摘要：糖尿病腎病(DN)是2型糖尿病患者最常見的微血管并發癥之一，也是導致終末期腎病的主要原因?，F已認識到肥胖與2型糖尿病的發病顯著相關。肥胖與糖尿病一樣，是一種多因素、多基因性疾病，與生活方式密切相關。多種類型的肥胖中以腹型肥胖與糖尿病的發生關系最為密切。肥胖患者常伴有胰島素抵抗，而后者是DN發生的始動因素。肥胖可促使多種脂肪因子、炎性因子的產生，通過多種機制影響糖尿病腎臟的病理生理及脂質代謝，促使DN的發生。

關鍵詞：肥胖；糖尿病腎?。恢疽蜃樱谎装Y因子；機制

代謝性疾病的患病人數與日俱增，已經成為嚴重威脅人類健康的“殺手”之一，特別是肥胖與糖尿病。糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)嚴重影響糖尿病患者的生存質量，是患者致殘、致死的主要原因。肥胖尤其是中心性肥胖所導致的一系列代謝異常綜合征,如包括胰島素抵抗、脂代謝異常以及血流動力學改變等均可引起腎臟功能和形態學的改變，導致和加速蛋白尿及腎小球硬化的發生[1]。研究表明，體質指數(body mass index，BMI)與DN發生率呈顯著正相關[2]。

1肥胖與DN的流行病學調查

據世界衛生組織統計，全球成人中約有14.6億超重患者(BMI>25 kg/m2)，5.02億肥胖患者(BMI>30 kg/m2)[3]。根據美國健康和營養調查的最新報告，2009～2010年美國超過30%的成人及近17%的兒童和青少年是肥胖患者[4-5],成年男性與女性肥胖的患病率分別為35.5%和35.8%，兒童和青少年肥胖的患病率為16.9%。隨著經濟發展及飲食結構的改變，我國肥胖的患病率逐年增加，大約有27.8%的成人是超重患者，5.5%的成人是肥胖患者[6]。部分中心城市的肥胖患病率已經達到甚至超過了美國等發達國家。過去的30年，2型糖尿病的全球患病率翻了一番，據2008年世界衛生組織統計，全球大約有3.5億人患有糖尿病[7]。流行病學資料顯示，1999～2000年我國住院2型糖尿病患者并發腎病的患病率約為34.7%[8]。

2肥胖與DN的病理生理

肥胖是2型糖尿病患病率增加的主要誘因，可導致糖尿病和高血壓的發生風險顯著增加，而糖尿病和高血壓又是終末期腎病的主要誘因。肥胖是糖尿病患者發生微量白蛋白尿的高危因素，但其潛在機制尚未明確[2]。1974年，Weisinger等[9]首次報道嚴重的肥胖可以導致大量蛋白尿，此后陸續有動物實驗模型和臨床研究證實肥胖可獨立于糖尿病引起腎臟損傷，即肥胖相關性腎病。2型DN與肥胖相關性腎病的病理生理學機制類似，同時也具有自身的特點。

2.1腎小球血流動力學DN早期階段與肥胖相關性腎病的腎小球超濾相類似，包括腎血管舒張、腎小球濾過率和腎小球毛細血管血壓的增加。研究證實，飲食誘導的肥胖型犬和基因誘導的肥胖型小鼠的腎小球血流動力學對肥胖狀態應答的最初改變是腎小球超濾[10-11]。犬和肥胖型Zucker大鼠(一種先天性肥胖的大鼠)僅用高脂飲食喂養5～6周即可表現出腎小球濾過率的升高，但這一初始改變是可逆的[10-11]。限制蛋白質攝入和減重可改善肥胖型Zucker大鼠的腎小球超濾[11],其潛在機制可能是近端腎小管葡萄糖和鈉的重吸收增加使得釋放到致密斑的鹽減少，降低了入球小動脈的阻力使入球小動脈球反饋調節降低，腎小球毛細血管血壓的發生增加，從而導致腎小球濾過率增加。管-球反饋可以促使出球小動脈擴張和腎臟自主調節合成障礙，結果促使血壓升高，并將信號傳遞到腎小球引起腎小球毛細血管血壓的進一步增加以及繼發性腎小球損傷。此外，循環中或局部組織產生的血管活性因子(如血管緊張素Ⅱ和內皮素)，促使入球小動脈血管舒張而出球小動脈血管收縮，以應對機體的高血糖狀態，促使糖尿病相關性腎小球超濾的發生[12]。

2.2蛋白尿蛋白尿是糖尿病相關性腎損傷最初的臨床表現。糖尿病初期，高血糖相關性炎癥和氧化應激可以導致腎小球濾過屏障的損傷，進而增加蛋白質的跨膜泄露，導致蛋白尿的發生[13]。微量白蛋白尿可預測DN的進展和預后。隨著病情的進展，尿白蛋白排泄量逐漸增多，當超過200 μg/min時(此時尿總蛋白排出量約為0.5 g/24 h)，稱為臨床DN。出現持續性蛋白尿的大多數患者在5～20年內進展為終末期腎病[14]。研究發現，超重的糖尿病患者尿白蛋白排泄率的增加與BMI、腰圍和腰臀比的增加密切相關[15]。臨床試驗證實，中等程度的減肥可使伴有蛋白尿的2型糖尿病患者的尿白蛋白排泄大約減少30%[16]。除此之外，通過限制飲食熱量或外科手術獲得的BMI減少可以減慢肥胖型糖尿病患者蛋白尿的進展速度[17-18]。

2.3腎小球疾病肥胖型DN早期階段，隨腎臟血流動力學的改變腎臟體積可以增長40%左右。DN早期階段伴有超濾和微量白蛋白尿。糖尿病腎臟組織學特征是腎小球肥厚、腎小球基膜擴張、腎小球系膜擴張和足突細胞減少，導致結節性腎小球硬化癥和腎小管間質纖維化的發生。而肥胖相關性腎小球疾病的特征是出現較少的局部硬化癥，較少的足突細胞消融，多數的腎小球肥大。研究發現，腎單元的數量在腎臟預后中起著關鍵作用，患有孤立腎的肥胖患者其腎功能的下降最為顯著，提示肥胖可以加劇嚴重腎質量減低患者的腎功能不全[19]。

3脂肪因子、炎性因子與DN的發病機制

脂肪因子在DN的發生機制中發揮著重要作用。脂肪細胞分泌多種脂肪因子，包括脂聯素、瘦素、抵抗素、內脂素、趨化素等，它們在DN發生機制中的作用備受關注[20]。眾所周知，肥胖與DN的發生涉及炎癥反應和多種促炎因子。研究發現，脂肪因子與2型糖尿病的代謝異常及微炎性反應狀態密切相關[21]。

3.1脂聯素以往的研究證實，脂聯素具有腎臟保護作用。脂聯素是脂肪細胞分泌的一種激素，具有抗炎作用。其可以抑制核因子κB的激活，抑制腫瘤壞死因子誘導的單核細胞對大血管內皮細胞的黏附作用，以及抑制細胞黏附分子1、血管細胞黏附分子1和選擇蛋白E的表達。代謝綜合征、肥胖、2型糖尿病和冠狀動脈疾病患者血清脂聯素的水平顯著降低[22]。早期DN患者超聲檢查發現血管舒張功能和脂聯素水平顯著低于正常對照組，但顯著DN期血清脂聯素水平卻是升高的，其可能原因是腎功能受損[23]。脂聯素基因剔除小鼠出現蛋白尿基線值的增加和足突細胞融合，說明脂聯素具有控制足突細胞的功能，可以促使初始蛋白尿的發生[24]。輸注脂聯素后磷酸腺苷蛋白激酶途徑活性增加，減少氧化應激反應，逆轉白蛋白尿。脂聯素水平升高可以預測1型糖尿病及顯著DN期患者終末期腎病的發生率，甚至可以預測DN患者的全因病死率。這些研究表明，脂聯素在DN不同時期的作用不同。

3.2瘦素瘦素是一種相對分子質量為16000的蛋白，通過抑制食物攝取和刺激能量消耗在維持體質量中發揮著關鍵作用。當嚙齒類動物和人類體內瘦素發生缺陷時會引發嚴重的遺傳性肥胖。與脂聯素不同，瘦素通過刺激炎癥信號通路發揮重要的促炎作用，能夠促使內皮細胞功能受損。廣義的脂肪代謝障礙患者會出現蛋白尿，腎臟活檢顯示病灶部的腎小球出現了硬化和系膜增生型腎小球腎炎?，F已證實，重組瘦素治療可以減少蛋白尿和超濾反應[25]。在脂肪缺乏性糖尿病基因小鼠模型[A-ZIP/F-1小鼠(一種瘦素缺陷的小鼠)]中可以看到與DN相似的組織學表現[26]。瘦素可以完全阻止高血壓和腎病的進展，提示瘦素在腎臟中具有生理作用[26]。瘦素過表達的轉基因小鼠腎臟中Ⅳ型膠原和纖黏連蛋白的信使RNA表達增加，證實瘦素過表達可以阻止DN的進展。

3.3炎性因子腫瘤壞死因子是一種多功能的促炎細胞因子，主要由單核細胞及巨噬細胞分泌，在脂質代謝、脂類聚積、胰島素抵抗和內皮細胞生物學中發揮作用。脂肪細胞也可以分泌腫瘤壞死因子，與DN的炎癥反應和胰島素抵抗密切相關。鏈脲佐菌素誘導的糖尿病模型大鼠尿液和腎臟組織中腫瘤壞死因子的表達增加[27]，應用英夫利昔單抗抑制腫瘤壞死因子可以使大鼠的尿蛋白排泄減少。白細胞介素6也是一種重要的免疫調節細胞因子，可以激活細胞表面信號轉導。DN患者的腎小球和組織間液的活檢中發現白細胞介素6的信使RNA[28]，血清及尿液中白細胞介素6的水平增加。血清及尿液中白細胞介素6是作為DN的候選標志物，與身體脂肪的含量和胰島素抵抗密切相關。

總之，脂肪因子與促炎因子之間存在著千絲萬縷的聯系，兩者之間的相互影響、相互作用以及它們與DN發生的潛在機制有待于未來的研究。

4其他因素

肥胖相關性糖尿病發生腎病的機制尚不明確，涉及多種因素。研究發現，血管活性激素及糖脂代謝紊亂與其發生具有顯著相關性[13]。

4.1腎素-血管緊張素-醛固酮系統途徑血管活性激素途徑參與了肥胖型糖尿病相關性腎小球疾病的發病機制，其中研究最清晰的是腎素-血管緊張素-醛固酮系統途徑。血管緊張素Ⅱ是腎素-血管緊張素-醛固酮系統中最具生物學活性的成分。肥胖和持續性高血糖癥均與腎內血管緊張素Ⅱ上調相關。腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活可以導致血流動力學和細胞效應的改變。血管緊張素Ⅱ可以促使出球小動脈收縮，腎小球壓力升高，鈉潴留及細胞增殖的發生。在細胞水平，血管緊張素Ⅱ可以激活蛋白激酶C、促蛋白激酶和轉錄因子(如核因子κB)，導致一些生長因子和細胞因子(如腫瘤壞死因子β)的基因表達改變。腫瘤壞死因子β可以促使足突細胞凋亡、系膜細胞增殖和細胞外基質合成，在肥胖型糖尿病相關性腎小球疾病的發生中發揮著重要作用[13]。

4.2脂代謝紊亂內臟型肥胖存在明顯的脂代謝異常。在Zucker大鼠動物模型中，高脂血癥通過作用于腎小球系膜細胞表面的低密度脂蛋白受體，增加巨噬細胞趨化因子的釋放和細胞外基質的產生[11]。由于脂質在腎小管上皮細胞的異位沉著，氧化型低密度脂蛋白與系膜細胞上的相應受體結合導致細胞損傷，引起巨噬細胞趨化及纖維源性細胞因子的產生增加。此外，高脂血癥亦能通過對腎小球足突細胞的直接毒性作用導致局灶性腎小球硬化的發生。

5小結與展望

DN的知曉率較低，明確DN的發病機制及DN的早期診斷已經成為醫務工作者面臨的重大挑戰。研究肥胖在DN發生機制中的作用對于DN的預防及尋找新的治療靶點有著極其重要的意義。許多新型的治療手段已經進展到臨床試驗階段，包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統多靶點阻斷藥、抗氧化劑、腫瘤壞死因子中和抗體以及蛋白激酶C抑制劑等?？刂企w質量已經不僅僅是一種有效的治療措施，也是一種強有力的預防措施。未來的研究應立足于明確肥胖與DN之間的關聯及檢驗脂質減少是否有益于保護肥胖型DN，為尋求新型治療方法開辟新思路。

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Research Progress on the Correlation between Obesity and Diabetic Nephropathy

HANZhuo-xiao1a,NIUShang-mei1a,WANGyun1a,MABo-qing1b,2,SONGGuang-yao1b,2.

(1a.GraduateSchool, 1b.TeachingandResearchOfficeofInternalMedicine,HebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China; 2.DepartmentofEndocrinologyandMetabolism,HebeiPeople′sHospital,Shijiazhuang050051,China)

Abstract:Diabetic nephropathy (DN) is one of the most common microvascular complications in patients with type 2 diabetes and the main cause for end-stage renal disease.It has been considered that obesity is significantly associated with the onset of type 2 diabetes.Just as diabetes,obesity is a disease caused by multiple factors and polygenic disorder,and it is closely associated with the life style.Among various types of obesity,abdominal obesity has the closest correlation with the incidence of diabetes.Obese patients are always complicated by insulin resistance,which is the initiating factor of DN.Obesity can accelerate the production of various fat factors and inflammatory factors,affect the pathophysiology and lipid metabolism of diabetic kidney through a variety of mechanisms,and finally lead to the incidence of DN.

Key words:Obesity; Diabetic nephropathy; Fat factor; Inflammatory factor; Mechanism

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.036

中圖分類號：R589.2

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)03-0479-03

收稿日期:2013-11-25修回日期:2014-06-25編輯：孫洪芳