肝衰竭免疫治療的研究進(jìn)展

石斌豪,郭麗穎(綜述)，賈建偉※(審校)

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，天津 300192； 2.天津市第二人民醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合1科，天津 300193)

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臨床醫(yī)學(xué)

肝衰竭免疫治療的研究進(jìn)展

石斌豪1△,郭麗穎2(綜述)，賈建偉2※(審校)

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，天津 300192； 2.天津市第二人民醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合1科，天津 300193)

摘要：機(jī)體免疫失衡是肝衰竭的重要表現(xiàn)，因此調(diào)節(jié)免疫對(duì)于病情治愈至關(guān)重要。肝衰竭發(fā)生機(jī)制的研究及各階段的表現(xiàn)體現(xiàn)了機(jī)體免疫反應(yīng)在肝臟細(xì)胞損傷凋亡壞死中的作用，同時(shí)這些研究總結(jié)也進(jìn)一步為肝衰竭的免疫治療提供了方向。該文以肝衰竭機(jī)體免疫變化為基礎(chǔ)，整理歸納了抑制免疫、細(xì)胞免疫、增強(qiáng)免疫等方面的免疫治療手段，得出調(diào)節(jié)免疫治療肝衰竭具有可行性和研究?jī)r(jià)值。

關(guān)鍵詞：肝衰竭；乙型肝炎病毒;免疫治療

肝衰竭是由多種因素導(dǎo)致的肝臟嚴(yán)重?fù)p害。乙型肝炎病毒感染是我國(guó)肝衰竭的主要病因，直接或間接抑制/興奮免疫功能造成肝細(xì)胞大量急性或慢性壞死是肝衰竭發(fā)病的重要機(jī)制[1]。其中免疫損傷以細(xì)胞免疫損傷為主，包括樹(shù)突狀細(xì)胞和庫(kù)普弗細(xì)胞、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞、自然殺傷(natural killer,NK)細(xì)胞等；臨床主要表現(xiàn)為大量的細(xì)胞因子的刺激，因此有人認(rèn)為系統(tǒng)炎癥反應(yīng)綜合征是肝衰竭的重要病理生理過(guò)程之一[2]。這為通過(guò)調(diào)節(jié)免疫來(lái)治療肝衰竭，緩解疾病進(jìn)展提供了理論依據(jù)。現(xiàn)對(duì)免疫治療在肝衰竭中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1免疫抑制

1.1糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素作為免疫抑制劑的代表，在肝衰竭治療中發(fā)揮重要作用。但是由于其容易并發(fā)感染、出血等因素，以及使用時(shí)機(jī)問(wèn)題，爭(zhēng)論頗多。聶青和[3]總結(jié)，在重型肝炎運(yùn)用糖皮質(zhì)激素主要可產(chǎn)生諸如誘發(fā)或加重潰瘍、上消化道出血、誘發(fā)或加重感染、水、電解質(zhì)紊亂和酸堿失衡、肌萎縮或骨質(zhì)疏松、誘發(fā)精神癥狀等不良反應(yīng)。但隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，在抗生素、血制品及利尿劑的支持下，觀點(diǎn)發(fā)生了很大的改變。李夢(mèng)東和聶青和[4]、陳從新等[5]的研究提示，糖皮質(zhì)激素對(duì)治療乙型肝炎病毒相關(guān)性肝衰竭有明確效果。汪萌和聶青和[6]薈萃分析了29個(gè)病例(共1852例肝衰竭患者)對(duì)照研究認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素治療可提高患者生存率、好轉(zhuǎn)率，加速黃疸消退、縮短消化道癥狀持續(xù)時(shí)間，更利于總膽紅素、凝血酶原時(shí)間改善，且未增加腹水、肝性腦病的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)薈萃分析數(shù)據(jù)亦顯示，糖皮質(zhì)激素可以改善乙型肝炎病毒相關(guān)性肝衰竭患者的預(yù)后，且不增加并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[7]。2012版肝衰竭指南提出，除自身免疫性肝病，其他原因所致肝衰竭前期或早期，若病情發(fā)展迅速且無(wú)嚴(yán)重感染、出血等并發(fā)癥者，也可酌情使用糖皮質(zhì)激素[1]。

1.1.1糖皮質(zhì)激素應(yīng)用機(jī)制糖皮質(zhì)激素作為免疫抑制劑用于治療肝衰竭是基于免疫病理?yè)p傷和肝內(nèi)微循環(huán)障礙的疊加作用，前者是由細(xì)胞免疫及體液免疫共同參與下造成大量肝細(xì)胞凋亡和溶解，后者是腸源性內(nèi)毒素激活吞噬細(xì)胞釋放大量炎性介質(zhì)造成肝細(xì)胞的缺血缺氧性壞死[8]。據(jù)此，周伯平和崇雨田[8]、甘蘇琴和龍堯[9]總結(jié)，糖皮質(zhì)激素治療肝衰竭的機(jī)制最主要在于抑制淋巴細(xì)胞過(guò)強(qiáng)的免疫應(yīng)答反應(yīng)和穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，阻止肝細(xì)胞的進(jìn)一步崩解壞死。徐娜等[10]報(bào)道，慢加急性肝衰竭大鼠早期應(yīng)用地塞米松可平衡促炎因子與抗炎因子，同時(shí)也促進(jìn)了肝組織CD163分子的表達(dá)，對(duì)肝臟有保護(hù)作用。糖皮質(zhì)激素屬于神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)，且能抑制免疫球蛋白和γ干擾素的合成，抑制γ干擾素介導(dǎo)的活性吞噬[11]。

1.1.2用藥時(shí)機(jī)衛(wèi)崢和徐天敏[12]通過(guò)對(duì)51例肝衰竭早期患者應(yīng)用氫化可的松琥珀酸鈉治療的臨床觀察，認(rèn)為在肝衰竭早期加用糖皮質(zhì)激素能提高治愈率；伍利軍等[13]認(rèn)為，在肝衰竭急性起病的早期運(yùn)用糖皮質(zhì)激素具有較好的效果，能改善癥狀；陳國(guó)春等[14]通過(guò)對(duì)肝衰竭早、中期患者運(yùn)用糖皮質(zhì)激素的療效觀察，顯示其能提高存活率；另外，有薈萃分析也提出要早期使用糖皮質(zhì)激素[6]。肝衰竭使用糖皮質(zhì)激素最佳用藥時(shí)機(jī)是疾病早期，重要原因在于早期肝衰竭以炎癥反應(yīng)為主，存在強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，為控制“第一重打擊”的免疫損傷，需要免疫抑制劑的及時(shí)應(yīng)用[15]；另外，這與慢性肝衰竭患者隨著疾病進(jìn)展糖皮質(zhì)激素受體減少也有關(guān)[16]。

1.1.3用藥劑量雖然由于糖皮質(zhì)激素藥物制劑存在長(zhǎng)短效之分，尚無(wú)統(tǒng)一規(guī)格，具體用藥劑量與患者病情及醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)密切相關(guān)，但基本主張小劑量給藥，待癥狀有所好轉(zhuǎn)再逐漸減量直至停藥[17-18]；或是常規(guī)劑量給藥，待癥狀好轉(zhuǎn)，逐漸減量直至停藥[7,9]。也有學(xué)者提出大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊療法，但國(guó)內(nèi)報(bào)道甚少[19]。

1.2其他抑制免疫藥物除糖皮質(zhì)激素這樣強(qiáng)大的免疫抑制劑外，一些間接通過(guò)改善微循環(huán)、減少腸道毒素反應(yīng)，清除細(xì)胞因子而調(diào)節(jié)免疫損傷的藥物，因作用較糖皮質(zhì)激素激素類溫和，可應(yīng)用于肝衰竭的各個(gè)疾病時(shí)期。如前列地爾，一類具有生物活性的物質(zhì)，在改善肝臟微循環(huán)，保護(hù)肝細(xì)胞的同時(shí)，能抑制有害細(xì)胞因子的釋放，對(duì)于過(guò)強(qiáng)的免疫損傷機(jī)制具有抑制調(diào)節(jié)作用。據(jù)臨床觀察，通過(guò)前列地爾治療，能抑制并減少肝衰竭患者血漿中腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素8(interleukin-8，IL-8)、一氧化氮、內(nèi)皮素1等的水平，對(duì)改善肝衰竭炎癥損傷具有一定作用[20-21]。

2免疫增強(qiáng)治療

肝衰竭時(shí)相理論指出，在興奮狀態(tài)下的樹(shù)突狀細(xì)胞、庫(kù)普弗細(xì)胞、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞及NK細(xì)胞等對(duì)肝臟進(jìn)行“第一重打擊”，伴隨缺血缺氧損傷下可進(jìn)入由內(nèi)毒素主導(dǎo)的免疫抑制狀態(tài)[2]，該階段就免疫角度而言以增強(qiáng)免疫治療為主。

2.1胸腺素α1胸腺素α1能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能低下的狀況，在治療肝衰竭中的角色主要是作為免疫增強(qiáng)劑[22]。其主要作用在于可提高患者外周血的IL-2、CD3、CD4和CD4/CD8水平，調(diào)節(jié)免疫；并且可調(diào)節(jié)促炎因子(腫瘤壞死因子α、IL-6、IL-10等)與抗炎因子(IL-4、L-10等)的平衡，糾正失衡[23-25]。因此，胸腺素α1在提高患者免疫、抗感染方面具有積極作用。

2.2左旋咪唑左旋咪唑是一種免疫恢復(fù)劑，促進(jìn)NK細(xì)胞、T細(xì)胞、單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞的活性，增強(qiáng)其吞噬和趨化功能，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞因子(如干擾素)，可增強(qiáng)免疫功能[26]。但因其存在肝功能損害等不良反應(yīng)，在治療重型肝炎方案中已基本不采納。

3細(xì)胞免疫治療

3.1干細(xì)胞肝移植是現(xiàn)階段中晚期肝衰竭患者最有效的治療手段[1,27]，但由于肝臟供體數(shù)量、經(jīng)濟(jì)條件、免疫配型、術(shù)后免疫排斥和耐受、成活年限等因素影響，真正能接受肝臟移植的患者相對(duì)較少，這就引發(fā)對(duì)具有分化和修復(fù)功能的干細(xì)胞移植領(lǐng)域的臨床研究熱潮。

干細(xì)胞是具有自我復(fù)制和多向分化潛能的原始細(xì)胞，是機(jī)體的起源細(xì)胞，是形成人體各種組織器官的原始細(xì)胞；其種類較多，公認(rèn)能修復(fù)受損肝細(xì)胞并且具有移植理論可行性的有成熟的肝細(xì)胞、胎肝干細(xì)胞、肝干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、造血干細(xì)胞、外周血和臍帶血干細(xì)胞等[28]。

3.1.1治療機(jī)制由于在細(xì)胞免疫治療中起主要作用的效應(yīng)細(xì)胞是T細(xì)胞、NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞三大類，而干細(xì)胞移植能通過(guò)增殖和細(xì)胞因子的釋放來(lái)替代或修復(fù)受損的肝細(xì)胞，活化或增強(qiáng)免疫因子從而達(dá)到肝臟的免疫重構(gòu)，抑制炎癥反應(yīng)，從而恢復(fù)肝臟功能[29-30]。如間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)培養(yǎng)移植可以使患者CD4+和CD8+等T細(xì)胞倍增，抑制腫瘤壞死因子α、γ干擾素、IL-12、IL-17、IL-18等促炎因子的釋放，分泌IL-4、IL-10等抗炎因子[31-32]，對(duì)T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞具有抗原呈遞作用[33]。另一方面，可釋放IL-2等免疫調(diào)節(jié)因子，修復(fù)因IL-10等過(guò)強(qiáng)的抗炎反應(yīng)導(dǎo)致的肝細(xì)胞損傷，從而恢復(fù)肝細(xì)胞活力[34-35]。而外周血干細(xì)胞通過(guò)移植可增加血液中Th2和Treg等T細(xì)胞的百分比，促進(jìn)CD4+、CD25+、IL-4、IL-5、IL-13 等細(xì)胞因子釋放，可抑制多種促炎細(xì)胞因子(如IL-6)的產(chǎn)生，糾正抗炎和促炎細(xì)胞因子間比例的失衡，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，對(duì)控制炎癥具有重要意義[36]。又如臍帶血干細(xì)胞移植能加強(qiáng)體內(nèi)樹(shù)突狀細(xì)胞的抗原呈遞能力，增殖T細(xì)胞，激活CD4+、CD8+等細(xì)胞因子，啟動(dòng)、調(diào)控、并維持免疫應(yīng)答[37-38]。

3.1.2目前狀況雖然干細(xì)胞移植治療肝衰竭具有廣闊前景，但實(shí)際應(yīng)用尚停留在實(shí)驗(yàn)室階段，目前還不能保證用于移植的干細(xì)胞終末分化細(xì)胞具備肝細(xì)胞的功能，安全性及療效也尚未明確[39]。

3.2cytokine induced killer cells(CIK細(xì)胞)CIK細(xì)胞過(guò)繼免疫治療，以其能提高CD3+、CD56+等具有強(qiáng)效抗瘤活性的細(xì)胞因子，兼具改善免疫的作用已廣泛應(yīng)用于抗腫瘤治療領(lǐng)域[40]。而在肝病方面，臨床研究已表明，CIK細(xì)胞治療能提高機(jī)體免疫清除能力，抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，其機(jī)制可能在于CIK細(xì)胞治療能使外周血CD3、CD4、CD8、CD4/CD8比例上升，提高了免疫細(xì)胞殺傷活性，恢復(fù)患者的免疫功能[41-42]。目前CIK細(xì)胞應(yīng)用肝衰竭的研究報(bào)道尚少，但其提高機(jī)體免疫，抑制病毒復(fù)制的能力對(duì)于肝衰竭患者，特別是病毒性肝炎引起的處于免疫抑制期的患者[15]，可用于增強(qiáng)患者免疫，但療效仍需進(jìn)一步的臨床研究。

4中藥制劑

目前已發(fā)現(xiàn)200多種具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫的中藥，其有效成分包括多糖類、生物堿、苷類等，能促進(jìn)細(xì)胞免疫、體液免疫、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞的生成，激活補(bǔ)體系統(tǒng)、增加細(xì)胞因子百分比等，可提高免疫球蛋白水平，并且具有增強(qiáng)與抑制雙重免疫作用[43]。如多糖是從中藥提取出，具有免疫增強(qiáng)作用的一類活性成分，包括黃芪多糖、人參多糖、甘草多糖、黃精多糖、靈芝多糖、香菇多糖、花粉多糖、蘆薈多糖、虎奶菇多糖等，黃芪多糖和香菇多糖能抑制炎性因子，促進(jìn)組織修復(fù)，增強(qiáng)增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫功能[44-45]；據(jù)研究，蘆薈多糖、虎奶菇多糖等新型多糖可降低炎性細(xì)胞比值，改善肝臟細(xì)胞炎癥情況[46-47]。另有研究表明，小柴胡湯有抗炎、調(diào)節(jié)免疫作用，對(duì)柴胡提取物分析提示其能減弱CD28的活性，抑制人外周血中T細(xì)胞的活化，抑制過(guò)強(qiáng)免疫反應(yīng)[48-49]。

5其他

人工肝技術(shù)的解毒排毒功能，對(duì)于改善肝衰竭毒性物質(zhì)積累導(dǎo)致的嚴(yán)重代謝紊亂有積極作用；另外，人工肝也可清除炎性因子，間接調(diào)節(jié)免疫因子。周漸和萬(wàn)紅[50]對(duì)58例肝衰竭人工肝治療后細(xì)胞因子的檢驗(yàn)觀察得出，血漿置換治療可有效降低血清促炎因子IL-4、IL-6、腫瘤壞死因子α、γ干擾素等水平，并可明顯升高血清IL-10水平，改善肝衰竭的免疫損傷。微生態(tài)制劑能降低腫瘤壞死因子α、IL-6等炎性因子的水平,升高IL-2、IL-10等水平,減輕免疫反應(yīng)對(duì)肝細(xì)胞的損傷,從而改善肝衰竭患者的臨床癥狀和肝功能；如雙歧桿菌、乳果糖可提高免疫球蛋白A的分泌,增加外周血細(xì)胞非特異性的吞噬功能,增強(qiáng)腸道局部免疫力,從而緩解內(nèi)毒素血癥[51]。

6小結(jié)

無(wú)論何種免疫調(diào)節(jié)治療的應(yīng)用，其前提都是保證肝衰竭患者免疫調(diào)節(jié)機(jī)制能恢復(fù)或好轉(zhuǎn)。但目前免疫抑制劑并不能保證其療效的高效性，而且存在不良反應(yīng)及安全性問(wèn)題，甚至一些還只停留在實(shí)驗(yàn)階段，肝衰竭免疫治療的研究仍需進(jìn)一步深入。另一方面，由于免疫調(diào)節(jié)治療在肝衰竭治療中針對(duì)性明顯，具有良好的靶向性，適用于肝衰竭的各個(gè)時(shí)期，一旦治療手段成熟，療效明顯大于不良反應(yīng)，其應(yīng)用前景將進(jìn)一步擴(kuò)大，對(duì)于提高肝衰竭患者存活率具有重大意義。

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These Advances of Immune Regulation in the Treatment of Liver FailureSHIBin-hao1，GUOLi-ying2，JIAJian-wei2.(1.TraditionalChineseMedicineSchool,TianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine，Tianjin300192，China; 2.TCMandWMIntegrationDepartment,TianjinSecondPeople′sHosptial，Tianjin300193，China)

Abstract:Immune imbalance is an important manifestation of hepatic failure,thereforeit′s important to regulate the immune to treat the disease.The study on the pathogenesis of liver failure and the stage performance have revealed the role of immune response in the liver cell injury,apoptosis and necrosis,at the same time,the study also provides a direction for our immune therapy for liver failure.Based on the immune changes of liver failure, here is to summarize the immunotherapy from immune suppression,immune cells, immunity enhancement etc.,and it′s concluded that the immune therapy of liver failure is feasible and valuable.

Key words:Liver failure； Hepatitis B virus； Immune therapy

收稿日期：2014-07-18修回日期：2014-10-25編輯：鄭雪

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(2012ZX10005-005)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.09.026

中圖分類號(hào):R575.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)09-1604-04