多黏菌素類抗生素在多耐藥革蘭陰性菌感染治療中的臨床應用

孟現民　董平　張永信

（1. 上海市公共衛生臨床中心藥劑科　上海　201508；2. 復旦大學附屬華山醫院感染科　上海　200040）

多黏菌素類抗生素在多耐藥革蘭陰性菌感染治療中的臨床應用

孟現民1*董平1張永信2**

（1. 上海市公共衛生臨床中心藥劑科上海201508；2. 復旦大學附屬華山醫院感染科上海200040）

國內、外近年來的細菌耐藥性監測結果顯示，耐藥菌中以肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌為代表的革蘭陰性菌株占很大比例且耐藥程度嚴重，由這些耐藥菌所致感染的治療已成為臨床難題。多黏菌素類抗生素對耐藥革蘭陰性菌有良好的抗菌活性，近年來國內、外的處方量明顯上升。但因有關多黏菌素類抗生素的藥代動力學和藥效學系統評價以及臨床應用經驗的缺乏，其臨床應用尚欠規范。本文介紹國內、外耐藥革蘭陰性菌的流行現狀以及多黏菌素類抗生素單用或再聯合其他抗菌藥物治療此類感染的研究結果，以期能為更好地發揮多黏菌素類抗生素的臨床效用提供一些參考。

多黏菌素類抗生素多耐藥革蘭陰性菌治療

抗菌藥物的廣泛應用在給人們帶來良好抗菌療效的同時，細菌耐藥問題也日益突出，特別是多耐藥和泛耐藥菌株的出現給臨床治療感染疾病和藥物研發均提出了嚴峻挑戰。而在由耐藥菌株引起的感染中，由革蘭陰性菌，尤其是肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌引起的感染正逐漸增多[1]，患者的病死率高，嚴重威脅著人們的健康，成為亟需解決的重要臨床問題。鑒于缺乏其他有效的抗菌藥物且新的抗菌藥物開發上市速度明顯放緩，多黏菌素類抗生素已成為目前治療耐碳青霉烯類抗生素的銅綠假單胞菌、不動桿菌和產碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌所致嚴重感染的不多的有效選擇之一。尤其是近年來，隨著產OXA-23型碳青霉烯水解酶的不動桿菌、產碳青霉烯酶和（或）產金屬β-內酰胺酶的腸桿菌科菌株分離率的提高，多黏菌素類抗生素的經驗用藥逐漸增加[2-4]。但因缺乏系統的療效和安全性評價資料，多黏菌素類抗生素的臨床應用目前仍存在很多不規范之處。為更好地發揮多黏菌素類抗生素的臨床效用，本文介紹國內、外革蘭陰性菌的耐藥現狀以及多黏菌素類抗生素單用或再聯合其他抗菌藥物治療這些耐藥菌感染的研究結果，以供臨床相關醫師參考。

1　肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌的耐藥現狀

近年來，在引起院內感染的病原菌中，革蘭陰性菌所占比例一直非常高、約占70%左右，且耐藥程度嚴重。尤其是由耐藥肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌等革蘭陰性菌引起的院內感染往往嚴重且難以治療，加之又常在重癥監護病房、血液科病房等暴發流行，危險性極高，臨床上應予于足夠的重視。

2013年中國細菌耐藥性監測網的監測結果顯示，在收集到的84 572株細菌分離株中，革蘭陰性菌株有61 709株，占73.0%。其中，克雷伯菌屬、包括肺炎克雷伯菌和產酸克雷伯菌株共12 121株，占14.3%，僅次于大腸埃希菌株（16 794株，占19.9%）而排名第2。不發酵糖的革蘭陰性桿菌株占總分離株的26.7%，其中排名前2位的依次是不動桿菌屬和銅綠假單胞菌株（分別為10 120株、占12.0%和8 257株、占9.8%）。耐藥性方面，克雷伯菌屬的產廣譜β-內酰胺酶（extendedspectrum β-lactamases, ESBLs）菌株檢出率為31.8%，其對青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類抗生素、喹諾酮類抗菌藥物和甲氧芐啶-磺胺甲噁唑的耐藥率均顯著高于非產ESBLs菌株，對阿米卡星、哌拉西林-他唑巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦、頭孢西丁、亞胺培南、美洛培南和厄他培南的耐藥率≤20%，對其他測試抗菌藥物的耐藥率均＞20%。在10 120株不動桿菌屬菌株中，鮑曼不動桿菌株占89.2%，其對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為62.8%和59.4%，對頭孢哌酮-舒巴坦、米諾環素和左氧氟沙星的耐藥率分別為36.4%、41.8%和43.4%，對其他測試抗菌藥物的耐藥率多＞50.0%，但對硫酸多黏菌素B的敏感率＞99.0%。銅綠假單胞菌株對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為27.1%和25.1%，對硫酸多黏菌素B和阿米卡星的耐藥率分別為0.7%和11.0%，對青霉素類和頭孢菌素類抗生素復方制劑以及環丙沙星和頭孢吡肟的耐藥率＜20.0%。與前幾年的監測數據類似，檢測出的泛耐藥菌株主要存在于鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌株中，檢出率分別為14.6%、2.3%和2.0%。這些泛耐藥菌株除對硫酸多黏菌素B和替加環素敏感外，對其他測試抗菌藥物全部耐藥[1]。

Sader等[5]檢測了2009-2012年美國和歐洲及地中海地區（Europe and the Mediterranean region, EMR）肺炎住院患者中革蘭陰性菌的出現頻率及其對抗菌藥物的敏感情況。他們共從53家醫療機構中收集到12 851株菌株，自美國和EMR收集的菌株數分別為6 873和5 978株，其中革蘭陰性菌所占比例分別為61.5%和76.1%。結果發現，在美國和EMR這兩個地區中，銅綠假單胞菌株均是肺炎住院患者中出現頻率最高的革蘭陰性菌株，出現率都為20.9%，且其對多數測試抗菌藥物的敏感性降低，其中對頭孢他啶的敏感率分別為79.6%和68.7%、對美羅培南的敏感率分別為76.3%和65.8%、對哌拉西林-他唑巴坦的敏感率分別為72.9%和63.9%。在自美國和EMR收集的菌株中，肺炎克雷伯菌株的檢出率分別為9.7%和11.6%，其中產ESBLs菌株所占比例分別高達19.5%和35.1%，它們對美羅培南的敏感率分別為62.3%和78.7%、對阿米卡星的敏感率分別為60.8%和85.2%；不動桿菌屬和嗜麥芽窄食單胞菌株的合計檢出率分別為8.0%和10.7%。上述數據表明，在美國和EMR醫療機構中引起肺炎的病原菌的耐藥性越來越強，對這些病原菌具有顯著抗菌活性的藥物越來越少。

2　多黏菌素類抗生素的臨床應用

多黏菌素類抗生素屬多肽類抗生素，可單用或再聯合其他抗菌藥物治療革蘭陰性菌、尤其是耐藥菌株引起的嚴重感染和難治感染[6]。在臨床上，胃腸外給藥多黏菌素類抗生素的最常用制劑品種是硫酸多黏菌素B和多黏菌素E甲磺酸鈉。目前，多黏菌素類抗生素經靜脈給藥多用于治療多耐藥革蘭陰性菌引起且使用其他抗菌藥物治療療效不佳的感染，同時應經正確的體外藥敏試驗。不過，也有學者認為，為降低多耐藥菌株所致感染患者的病死率并控制這些耐藥菌株的傳播，在耐碳青霉烯類抗生素的鮑曼不動桿菌株比例較高的醫院，早期和經驗使用多黏菌素類抗生素可顯著提高患者的生存率。當然，考慮到多黏菌素類抗生素的毒性以及可能引起細菌耐藥，在獲得細菌培養結果后應及時采取“降階梯治療”策略，以避免過度使用多黏菌素類抗生素[7-8]。

2.1硫酸多黏菌素B

以往學者們多認為硫酸多黏菌素B的毒性高于多黏菌素E甲磺酸鈉，所以國內臨床醫師在選用多黏菌素類抗生素時常傾向于選用多黏菌素E甲磺酸鈉。不過，隨著研究的深入，現發現硫酸多黏菌素B的安全性也在可接受范圍內，故其臨床應用已趨增多。但有關硫酸多黏菌素B治療多耐藥革蘭陰性菌感染療效的臨床研究以回顧性評估為主，缺乏設計良好的前瞻性臨床研究。

Dubrovskaya等[9]回顧性研究了硫酸多黏菌素B單藥治療32例耐碳青霉烯類抗生素的肺炎克雷伯菌所致感染患者的療效，結果顯示臨床治愈率達73%、治療結束時和30 d內的病死率分別為10%和28%。進一步分析發現，基礎腎功能不良是治療失敗的危險因素。另外，見有3例患者在治療過程中發生了對硫酸多黏菌素B的耐藥，這也是臨床應予關注的問題。

2008年Kwa等[10]在一篇綜述中總結了硫酸多黏菌素B治療多耐藥革蘭陰性菌所致醫院獲得性感染患者的相關臨床研究結果（表1）：有效率為47.3% ～ 100%，病死率為20% ～ 51.4%，不良反應發生率為0% ～ 21%。這些數據表明，硫酸多黏菌素B有著良好的臨床效用。

表1　硫酸多黏菌素B治療多耐藥革蘭陰性菌所致醫院獲得性感染的臨床研究結果匯總

上述有關硫酸多黏菌素B的臨床研究均證實，其用于治療耐藥革蘭陰性菌感染有效且安全。不過，也有其他研究得出了不同的結論。Kvitko等[17]回顧性評估了硫酸多黏菌素B與其他抗菌藥物治療銅綠假單胞菌引起的菌血癥的療效，結果發現全部133例患者的總住院病死率是41.4%，其中接受硫酸多黏菌素B治療患者的總住院病死率為66.7%，顯著高于使用其他抗菌藥物治療患者的總住院病死率（28.4%）。多變量模型分析發現，對患者總住院病死率，硫酸多黏菌素B是一個獨立的危險因素。因此，該研究作者認為，經靜脈給予硫酸多黏菌素B治療銅綠假單胞菌所致菌血癥的療效并不優于其他抗菌藥物。

2.2多黏菌素E甲磺酸鈉

多黏菌素E甲磺酸鈉治療多耐藥革蘭陰性菌感染、特別是銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌引起的嚴重感染有較好的療效。但與硫酸多黏菌素B一樣，其應用也存在一些問題，如日劑量的選擇、療程及腎功能不全患者的用藥安全性等，亟待進行更多的研究予于明確。

Huang等[18]進行了一項旨在評估多黏菌素E甲磺酸鈉治療多耐藥革蘭陰性桿菌感染療效和不良反應的研究。該研究包含2006-2008年中國某醫院收治的15例經初始經驗治療無效的多耐藥或泛耐藥菌株感染患者，其中自13例患者中分離出鮑曼不動桿菌、4例患者中分離出銅綠假單胞菌、2例患者中分離出肺炎克雷伯菌。全部患者均接受多黏菌素E甲磺酸鈉的治療，平均劑量為（128±25）萬IU/d、平均療程為（22.3±6.2）d，結果顯示臨床有效率為73.3%、微生物清除率為60%、病死率為20%。可能存在1例腎毒性例，但未出現神經毒性例。該研究表明，對由多耐藥革蘭陰性菌引起的感染，經靜脈給予多黏菌素E甲磺酸鈉是安全、有效的治療選擇。

Kallel等[19]進行了一項病例對照研究，以評估多黏菌素E甲磺酸鈉與亞胺培南治療呼吸機相關肺炎的療效和安全性。治療組60例患者的病原菌為泛耐藥鮑曼不動桿菌或銅綠假單胞菌；對照組60例患者的病原菌為對亞胺培南敏感的鮑曼不動桿菌或銅綠假單胞菌。兩組患者的腎功能均正常。對治療組患者給予經靜脈滴注多黏菌素E甲磺酸鈉600萬IU/d（分3次給藥）治療，療程（9.5±3.8）d（5 ～ 22 d）；對照組患者接受的是經靜脈滴注亞胺培南-西司他丁2 g/d（分4次給藥）治療，療程（8.9±2.8）d（5 ～ 20 d）。結果顯示，治療組和對照組的有效率分別為75.0%和71.7%，差異無統計學意義。此外，所有患者均未出現腎功能障礙。該研究表明，多黏菌素E甲磺酸鈉治療多耐藥鮑曼不動桿菌或銅綠假單胞菌引起的呼吸機相關肺炎有效且安全。

Falagas等[20]回顧性分析了多黏菌素E甲磺酸鈉治療258例多耐藥革蘭陰性菌感染的療效。患者中包含鮑曼不動桿菌感染患者170例（65.9%）、銅綠假單胞菌感染患者68例（26.4%）、肺炎克雷伯菌感染患者18例（7.0%）、嗜麥芽窄食單胞菌和陰溝腸桿菌感染患者各1例（0.8%），他們均接受多黏菌素E甲磺酸鈉治療≥72 h。結果顯示，微生物治愈率為79.1%，腎毒性發生率為10%，住院生存率為65.1%。多黏菌素E甲磺酸鈉治療的療效未因病原菌不同而不同，也未發現獨立的腎毒性預測因子。該研究表明，使用多黏菌素E甲磺酸鈉治療多耐藥革蘭陰性菌感染可獲得滿意療效，腎毒性在可接受的范圍內。

表2匯總了另外4項經靜脈給予多黏菌素E甲磺酸鈉治療多耐藥革蘭陰性桿菌感染患者的臨床研究結果。由表2可見，使用多黏菌素E甲磺酸鈉治療銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌或肺炎克雷伯菌等多耐藥革蘭陰性菌所致感染的總有效率為66.7% ～ 76.8%、腎毒性發生率為8% ～ 18.6%。即：多黏菌素E甲磺酸鈉治療多耐藥革蘭陰性菌感染安全、有效，且其高劑量用藥亦不會顯著增加患者出現腎損害的風險。

3　多黏菌素類抗生素聯合其他抗菌藥物的臨床應用

上述多項研究表明，多黏菌素類抗生素單藥治療多耐藥革蘭陰性菌所致感染安全、有效。但在應對泛耐藥菌株引起的嚴重感染時，往往還需要再聯用其他抗菌藥物治療才能獲得滿意的療效。為此，不少學者進行了相關體內、外研究，以尋找更好的聯合用藥方案用于治療高度耐藥菌株所致感染。

Elemam等[25]通過體外實驗證實，利福平、強力霉素或替加環素與硫酸多黏菌素B聯用具有協同作用，可用于治療高度耐藥的產碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌感染。Zhang等[26]的體外研究表明，磷霉素與米諾環素或硫酸多黏菌素B聯用具有協同作用，可降低對泛耐藥鮑曼不動桿菌株的最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration, MIC）。此外，多項體內實驗也證實，多黏菌素E制劑與頭孢他啶、利福平或阿米卡星聯用對多耐藥銅綠假單胞菌株具有協同抗菌作用，可用于多耐藥銅綠假單胞菌株所致肺部、會陰部和臀肌等部位感染的治療[27-28]。

Lee等[29]進行了一項評估耐碳青霉烯類抗生素的肺炎克雷伯菌對硫酸多黏菌素B敏感性的研究。該研究包含某醫院2004-2006年間收治的16例已接受硫酸多黏菌素B治療≥3 d的肺炎克雷伯菌感染患者，其中對12例患者繼續給予硫酸多黏菌素B單藥治療（平均時間為12.6 d），對余下4例患者則給予硫酸多黏菌素B聯合替加環素治療（平均時間分別為9.3和9 d，其中平均聯合用藥時間為6.25 d）。結果經分析硫酸多黏菌素B對患者病原菌的MIC發現，單藥治療組中有3例患者的MIC顯著升高（但平均住院時間未顯著延長），而聯合用藥治療組中全部4例患者的MIC均無顯著變化，說明硫酸多黏菌素B聯合替加環素治療可能可以防止肺炎克雷伯菌產生耐藥。Conway等[30]進行的臨床研究顯示，53例存在慢性肺部銅綠假單胞菌感染的囊性肺纖維癥患者經接受多黏菌素E制劑聯合抗銅綠假單胞菌抗生素（如阿洛西林、哌拉西林、氨曲南、頭孢他啶、亞胺培南或環丙沙星）治療的療效優于單用多黏菌素E制劑。Fitzpatrick等[31]則報告，使用硫酸多黏菌素B聯合氨芐西林-舒巴坦成功治愈了1例泛耐藥鮑曼不動桿菌株所致腹膜透析相關腹膜炎患者。

表2　多黏菌素E甲磺酸鈉治療革蘭陰性菌感染的一些臨床研究結果匯總

4　結語

近年來國內、外的細菌耐藥性監測結果表明，多耐藥鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌等革蘭陰性菌在所有致病菌中所占比例很高且耐藥性突出，由這些耐藥菌株引起的感染的治療常常非常困難。上述多項研究表明，曾被限制使用的多黏菌素類抗生素治療耐藥革蘭陰性桿菌所致各種感染有效，且毒性亦在可接受范圍內。因此，在細菌耐藥性日益增強、有效抗耐藥菌藥物較少的背景下，多黏菌素類抗生素仍是應對耐藥革蘭陰性桿菌所致各種感染的重要治療選擇。不過，由于多黏菌素類抗生素缺乏系統的藥代動力學和藥效學數據，加之已有的臨床研究基本上以小規模的回顧性研究為主，所以未來應設計并進行更多的前瞻性、隨機、對照臨床研究，明確此類抗生素的最佳給藥方案、療效和安全性，以期能夠充分發揮其臨床效用并有效減緩耐藥菌株的產生。

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Clinical application of polymyxins in the treatment of bacterial infections caused by multiple drug-resistant Gram-negative bacteria

MENG Xianmin1*, DONG Ping1, ZHANG Yongxin2**
(1. Department of Pharmacy, Shanghai Public Health Clinical Center, Shanghai 201508, China; 2. Department of Infectious Diseases, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)

The results of the monitoring of bacterial drug resistance in recent years at home and abroad indicate that the Gram-negative bacteria still account for large proportion in all drug-resistant bacteria, and the drug resistance of these bacteria is serious, which include Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii. Treatment of bacterial infection caused by multi-drug resistant Gram-negative bacteria became a tough work for doctors all over the world. In recent years, the number of polymyxins prescriptions has remarkably increased due to its good antibacterial effect for multidrug resistant Gram-negative bacteria. The use of polymyxins will remain to be further standardized because of the lack of the pharmacokinetic and pharmacodynamic data, as well as clinical experience. This article describes the epidemic status of those drug-resistant Gram-negative bacteria at home and abroad and the results of polymyxins alone or in combination with other antimicrobial agents in the treatment of such infections so as to provide a reference for the better use of polymyxins in clinic.

polymyxins; multi-drug resistant Gram-negative bacteria; treatment

R978.16

A

1006-1533(2015)23-0008-06

孟現民，主管藥師。研究方向：臨床藥學。E-mail: scmxm@126.com

**通訊作者：張永信，教授。研究方向：抗菌藥物的臨床應用。E-mail: zhangyongxin1943@126.com

（2014-12-12）