丹參多酚酸鹽的臟器保護作用

于華貞(綜述)，趙　威，高　煒(審校)

(北京大學第三醫院心血管內科，衛生部心血管分子生物學與調節肽重點實驗室，分子心血管學教育部重點實驗室，北京 100191)

丹參多酚酸鹽的臟器保護作用

于華貞(綜述)，趙威※，高煒(審校)

(北京大學第三醫院心血管內科，衛生部心血管分子生物學與調節肽重點實驗室，分子心血管學教育部重點實驗室，北京 100191)

中藥丹參為唇形科鼠尾草屬植物丹參的干燥根，祖國醫學認為，丹參歸心、肝經，藥性微寒，味苦，無毒，具有活血化瘀、清熱解毒、除煩、鎮痛、通經、鎮靜安神、涼血消腫的功效，其成分可分為水溶性和脂溶性兩大部分，脂溶性部分主要包括丹參酮、隱丹參酮等，而水溶性部分主要為酚類物質，是對心血管疾病有效的主要成分。丹參多酚酸鹽是從丹參中提取的一類既有咖啡酰縮酚酸結構又有新木脂素骨架的水溶性成分，其中以丹參乙酸鎂(magnesium lithospermate B,MLB)水平最高，活性最強，其水平超過80%，有較強的抗脂質過氧化和改善內皮功能的作用。近年來臨床和基礎研究顯示，丹參多酚酸鹽對多種臟器具有保護作用[1-2]。現就其對心、腦、腎、肝、肺等重要臟器的保護作用予以綜述。

1丹參多酚酸鹽的心血管保護作用

1.1對心肌缺血/再灌注損傷的保護作用心肌缺血/再灌注時，產生大量氧自由基并急劇堆積，使心肌細胞膜脂質過氧化反應增強，導致細胞損傷[3]。已有動物實驗研究表明，MLB能減輕缺血/再灌注損傷模型動物的心肌缺血程度，減小心肌梗死范圍，清除氧自由基，抑制脂質過氧化反應，保護心肌細胞[4-5]。血管內皮細胞可合成和分泌多種生物活性物質，維持血管的舒縮狀態，同時對血小板聚集、血液凝固等也起調節作用。另有動物實驗表明，MLB可降低心肌缺血時血漿內皮素水平，增加一氧化氮合酶活性和一氧化氮水平，從而維持血管張力、改善心肌供血和心肌能量代謝障礙[6-7]。MLB能調控并改善缺血/再灌注時血栓素A2/前列腺素嚴重失衡所致的微血管強烈收縮和微血管內血栓形成與堵塞，遏制無復流現象。鈣離子超載是心肌缺血/再灌注損傷的另一重要發病機制，可導致細胞結構損傷和功能代謝障礙，并能引起酸中毒和心律失常的發生[8-9]。趙桂峰等[10]建立大鼠心肌細胞缺氧復氧損傷模型，發現MLB可減少細胞內Ca2+的濃度，抑制心肌細胞缺氧復氧過程中的Ca2+超載。缺血后心肌細胞的自我修復對恢復心功能非常重要。李慶雯等[11]通過研究發現，MLB能增加內皮祖細胞增殖、黏附及遷移能力，促進新生血管的形成，提高骨髓間充質干細胞向心肌細胞的定向分化。

1.2促血管生成作用丹參多酚酸鹽不僅對血管內皮細胞具有保護作用，還能刺激缺血部位血管新生，進而改善心肌缺血。有研究發現，丹參多酚酸鹽可促進斑馬魚發育過程中的血管新生，其機制可能與上調血管內皮生長因子有關[12]。陳琴等[13]發現糖基化終產物可通過凋亡增加、遷移及體外形成新生血管能力下降等機制引起晚期內皮祖細胞功能受損，而丹參多酚酸鹽可修復由糖基化修飾的白蛋白引起的晚期內皮祖細胞功能受損，從而促進血管新生。另有學者發現，丹參多酚酸鹽能促進內皮祖細胞的增殖能力和遷移能力，且其各種能力的增高隨丹參多酚酸鹽濃度和時間增加而增強，發揮其促血管新生作用[14]。

1.3抗動脈粥樣硬化作用低密度脂蛋白氧化修飾是動脈粥樣硬化發生的一個重要原因。趙桂峰等[15]研究發現，MLB能降低載脂蛋白E基因敲除小鼠血清低密度脂蛋白水平，發揮其抗動脈粥樣硬化作用。另有研究發現，MLB可拮抗B族清道夫受體CD36與氧化修飾的低密度脂蛋白結合，抑制巨噬細胞對脂質的攝取[16]。王麗等[17]還發現，MLB可通過上調腺苷三磷酸結合盒轉運蛋白A1的表達，促進荷脂細胞中脂質的外排。動脈粥樣硬化血栓形成的速度和嚴重程度與體內凝血和纖溶狀態有關，袁俊利等[18]通過建立糖尿病動脈粥樣硬化小鼠模型，發現MLB能夠降低糖尿病動脈粥樣硬化斑塊內組織因子的表達和血清Ⅰ型纖溶酶原激活物抑制劑水平，減少粥樣硬化斑塊內的血栓形成。張潔等[19]研究顯示，MLB可抑制高糖高脂誘導的人臍靜脈內皮細胞凋亡，在防治動脈粥樣硬化并發癥的過程中起一定作用。另有研究表明，MLB的保護作用可能與其對Toll樣受體4-核因子κB-腫瘤壞死因子α通道的抑制有關，且呈劑量依賴性[20]。

2丹參多酚酸鹽對腦的保護作用

氧自由基引起的脂質過氧化是腦缺血/再灌注損傷的重要機制之一。王強等[21-22]研究發現，與缺血/再灌注組相比，丹參多酚酸鹽治療組大鼠神經損傷行為學評分及腦梗死體積減少，并能抑制自由基引起的脂質過氧化反應，保護抗氧化酶的活性，從而介導神經保護作用。神經遞質代謝紊亂參與腦缺血/再灌注后神經元損傷。石少明等[23]發現，隨腦缺血時間延長，MLB可顯著降低腦缺血/再灌注損傷大鼠紋狀體谷氨酸和γ-氨基丁酸水平，發揮其腦保護作用。徐士欣等[24]建立大鼠腦中動脈閉塞模型，發現MLB對缺血/再灌注大鼠腦組織中缺氧誘導因子1α蛋白表達的調節方式為時序性雙向調節，可改善模型大鼠的神經行為缺損癥狀。另有研究表明，MLB可削弱腦缺血時人腦微血管內皮細胞炎性介質的表達，進而抑制腦血管內炎癥級聯反應，起到腦保護作用[25]。

3丹參多酚酸鹽對腎臟的保護作用

轉化生長因子β1可促進腎小管間質纖維化的發展。芮國華等[26]發現，MLB能夠有效阻止轉化生長因子β1誘導的腎小管上皮細胞分化，維持正常腎小管上皮細胞結構和功能的完整性。另有動物實驗顯示，MLB可顯著減輕腎間質的細胞增生及腎小管的擴張和萎縮，防治腎纖維化[27]。孫偉剛和羅中翔[28]研究發現，應用丹參多酚酸鹽的慢性腎衰竭患者血肌酐及尿素氮水平均顯著下降，其機制可能與丹參多酚酸鹽可改善腎臟局部的高凝狀態和腎小球內高壓、增強機體抗氧化能力、減輕脂質過氧化損傷及腎小管炎性壞死有關。胡英等[29]則發現應用丹參多酚酸鹽的慢性腎衰竭患者血漿內皮素1水平降低，降鈣素基因相關肽水平升高，可減少尿蛋白，改善腎功能。另有研究表明，丹參多酚酸鹽可降低高齡冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者冠狀動脈介入術后血清肌酐及胱抑素C水平，對預防對比劑腎病有一定作用[30]。

4丹參多酚酸鹽對肝臟的保護作用

肝纖維化是指繼發于急性或慢性肝損傷的間質或“瘢痕”細胞外基質累積，是向肝硬化發展的重要中間環節，影響慢性肝病預后。宋雅芳等[31]研究顯示，MLB可能通過抑制原代肝星狀細胞內轉化生長因子β1的p38絲裂原活化蛋白激酶信號轉導通路，抑制大鼠肝星狀細胞活化。朱云清等[32]發現，應用丹參多酚酸鹽的慢性乙型肝炎肝纖維化患者，其血清透明質酸、層連蛋白、Ⅳ型膠原等肝纖維化指標水平均較治療前顯著降低，且降低幅度大于替比夫定組。另有學者發現，丹參多酚酸鹽能對抗內皮素1引起的肝臟平均血流灌注量和微循環流速降低，改善門靜脈高壓小鼠肝臟微循環[33]。此外，馬文芳等[34]研究發現，丹參多酚酸鹽可降低急性肝衰竭大鼠的病死率，其機制可能與下調腫瘤壞死因子α和白細胞介素6的表達有關。

5丹參多酚酸鹽對肺的保護作用

急性肺損傷是多器官功能障礙綜合征中出現最多的一種器官組織損傷。王紅民等[35]制備成年大鼠急性肺損傷模型，發現丹參多酚酸鹽可抑制脂多糖誘導的炎性因子產生，拮抗炎性因子所致的肺組織損傷和炎癥反應，改善急性肺損傷預后。古興宇等[36]發現丹參多酚酸鹽可顯著改善肺總量、一氧化碳彌散量，顯著提高動脈血氧分壓、血氧飽和度水平，具有對抗肺纖維化的作用。賀志飚等[37]研究發現，丹參多酚酸鹽可顯著抑制慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血管內皮細胞和血小板的活化，預防血栓性疾病。

6結語

丹參是我國現代研究較多較早的中藥，具有活血化瘀的功效。丹參多酚酸鹽是丹參中發揮心血管活性作用的主要有效水溶性成分，其具有抗血小板聚集、改善微循環、抗氧化損傷、清除氧自由基、抗血栓形成等多種藥理作用，廣泛應用于心腦血管疾病，并對腎、肝、肺等多個器官具有保護作用。隨著基礎研究的進一步深入及臨床研究的全面展開，相信會有更多、更深入的研究成果，這將有助于丹參多酚酸鹽在臨床適應證的拓展應用。

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論著

摘要：丹參是我國的傳統中藥，具有活血化瘀、養血安神、清心除煩的功效。丹參多酚酸鹽是從丹參中提取的以丹參乙酸鎂為主要成分的丹參多酚酸鹽類化合物，是丹參最重要的有效活性成分，可通過抗氧化損傷、抗血小板聚集、抗血栓形成、改善循環等多種途徑發揮作用，而且促進內皮細胞遷移、促進血管生成，已廣泛應用于心腦血管疾病的治療。近年來研究還發現，除治療心腦血管疾病外，其對體內其他臟器也具有保護作用。

關鍵詞：丹參；丹參多酚酸鹽；臟器保護

Study on the Protective Effects of Salvianolate on Internal OrgansYUHua-zhen,ZHAOWei,GAOWei.(DepartmentofCardiology,ThirdHospitalofPekingUniversity;KeyLaboratoryofCardiovascularMolecularBiologyandRegulatoryPeptides,MinistryofHealth;KeyLaboratoryofMolecularCardiovascularSciences,MinistryofEducation,Beijing100191,China)

Abstract:Salvia is a kind of traditional Chinese medicine,which has the effect of promoting blood circulation and removing blood stasis,soothing the nerves,relieving palpitation and restlessness.Salvianolate is the salvianolic acid salts extracted from salvia whose main component is magnesium litho-spermate B,it is the most important effective active ingredient of salvia，and effects through a variety of ways，including antioxidant，anti-platelet aggregation，anti-thrombosis,and improving circulation,as well as promoteing endothelial cell migration and angiogenesis,it has been widely used in the treatment for cardiovascular and cerebrovascular diseases.In recent years,studies have also found that in addition to the treatment for cardiovascular and cerebrovascular diseases,it also has a protective effect on other internal organs.

Key words:Salvia； Salvianolate； Organ protection

收稿日期：2014-01-24修回日期：2014-09-22編輯：鮑淑芳

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.06.047

中圖分類號：R972

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)06-1080-03