脂聯素與代謝性疾病的關系

張征波(綜述)，戴高中(審校)

(無錫市中醫醫院消化科，江蘇 無錫 214000)

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脂聯素與代謝性疾病的關系

張征波※(綜述)，戴高中(審校)

(無錫市中醫醫院消化科，江蘇 無錫 214000)

脂聯素是存在于白脂肪組織和棕脂肪組織中的激素，通過結合脂聯素受體1,2及T-鈣黏蛋白發揮作用。脂聯素與肥胖、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、糖尿病以及其他胰島素抵抗狀態呈負相關。脂聯素缺乏除了會導致代謝紊亂外，還可引發冠狀動脈硬化性心臟病、脂肪肝炎、胰島素抵抗、NAFLD以及多種癌癥。脂聯素能調節多項細胞通路，如脂聯素在肝臟及肌肉中具有增強腺苷酸活化蛋白激酶及過氧化物酶體增殖物激活受體α通路的作用。該文就脂聯素與代謝性疾病的關系予以綜述。

非酒精性脂肪肝；脂聯素；胰島素；肥胖

脂聯素主要由白脂肪組織產生的一種細胞因子。脂聯素不同于其他細胞因子原因在于其與肥胖的負相關性。1999年，大阪大學的研究小組分離出了人類脂肪特異性轉錄本，apM1基因產物被認為是一種可溶性的基質蛋白，并且被命名為脂聯素[1]。作為一種激素，脂聯素在機體多個部位通過結合特定的受體，如脂聯素受體1(AdipoR1)、脂聯素受體2(AdipoR2)及T-鈣黏蛋白(T-cadherin)表現出多種生物學效應[2]。脂聯素的生理功能至今未被完全揭示，但是脂聯素被認為能降低血糖、三酰甘油以及非酯化脂肪酸的水平，并且在代謝綜合征的發病過程中扮演重要角色。現就脂聯素與代謝性疾病關系的研究予以綜述，揭示其在治療中日益重要的地位。

1 脂聯素與受體

2003年，日本的研究小組通過表達克隆化分離出AdipoR1、AdipoR2的互補DNA[3]。以上兩種脂聯素受體都具有7個穿過細胞膜的區域，但其在構造上又有別于G蛋白偶聯受體。AdipoR1基因編碼375氨基酸的蛋白，相對分子質量約為42 400；而AdipoR2基因編碼編碼311氨基酸的蛋白，相對分子質量約為35 400；AdipoR1與球狀的脂聯素有高親和力，而與標準長度的脂聯素親和力不高，AdipoR2與兩種脂聯素親和力相當[3]。2004年，有學者通過在Ba/F3細胞中逆表達C2C12肌原細胞的互補DNA文庫，從中分離出了T-cadherin；緊接著的DNA分析揭示出T-cadherin是一種脂聯素結合蛋白，其也是唯一一種缺乏貫穿細胞膜及胞質區域的cadherin分子，它是通過糖基化磷脂酰肌醇錨定點結合于胞膜表面的；T-cadherin與脂聯素的六聚體以及高相對分子質量的多聚體而非三聚體形式結合[2]。

對AdipoR1和 AdipoR2進行調控對于促進脂聯素生理功能非常重要。AdipoR1在機體內廣泛表達且表現出與底物的高度親和力，而AdipoR2的親和力只是中等。研究者在鏈脲霉素誘導的糖尿病大鼠心肌細胞和小鼠骨骼肌細胞中研究了脂聯素及其受體的表達情況，通過觀察發現，鏈脲霉素誘導的糖尿病心肌細胞的脂聯素受體表達是增加的[4]。盡管心肌AdipoR1表達是增加的，然而心肌的炎癥反應也是增加的，但循環中的脂聯素水平卻是下降的，這一下降與葡萄糖轉運蛋白表達下降相關；另外，鏈脲霉素誘導的糖尿病小鼠骨骼肌細胞中AdipoR1的信使RNA水平增高，而當給予胰島素后AdipoR1水平又恢復了，但是AdipoR2 基因的表達在上述小鼠中未有變化[4-5]。一些證據表明，T-cadherin能與脂聯素的六聚體及高相對分子質量形式而非單體球狀及三聚體形式結合；且T-cadherin是廣泛表達的，在心臟、主動脈、頸動脈、骨骼及腎動脈中表達量最高[2]。T-cadherin與脂聯素的結合，在脂聯素對于小鼠心臟不適的保護中至關重要。Denzel等[6]認為，如果T-cadherin表達缺失，那么脂聯素在心臟肥大以及心肌缺血/再灌注損傷中的心肌保護作用將大打折扣；臨床及實驗研究證明了心肌細胞中過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferative activated receptor，PPAR)δ和AdipoR的表達是高度協調的。脂聯素3種受體(AdipoR1, AdipoR2及T-cadherin)信使RNA水平是相互關聯的(r≥0.91)，而上述三者與PPARδ的表達呈正相關(r≥0.75)；肌細胞中的AdipoR1和T-cadherin的表達水平與受試者空腹血清三酰甘油水平呈負相關(P<0.03)[7]。有研究在禁食24 h后豬的肌組織中證實了AdipoR之間的關系，其中T-cadherin表達是下降的，說明其表達能被代謝狀態所調節；另外，T-cadherin同樣在平滑肌細胞及內臟脂肪組織中表達，但只有肌組織中信使RNA的表達在饑餓狀態下是下降的[8]。這些數據表明，T-cadherin能參與脂聯素與AdipoR1和AdipoR2的結合，同樣也能促發脂聯素的信號傳遞。

2 脂聯素與非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)具有胰島素抵抗的特征，通常與肥胖和2型糖尿病相關。NAFLD進程中包括一系列肝臟損害的過程，從單純性的NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎到其相關的肝纖維化，低脂聯素血癥可能是NAFLD的一項危險因素；血清脂聯素水平在非酒精性脂肪性肝炎的早期較單純脂肪肝降低(P<0.001)[9-10]。脂聯素在NAFLD中通過減少肝臟胰島素抵抗來減輕肝臟的炎癥及纖維化，因此脂聯素具有胰島素增敏、抗纖維化、抗炎等作用，而這些作用分別在肝細胞、肝星狀細胞及庫夫細胞中被激活；在肝臟，脂聯素的作用是通過激活腺苷酸活化蛋白激酶及PPAR-α通路以及抑制Toll樣受體4介導的通路而激活[11]。同樣的，脂聯素可減少糖異生，減少進入肝臟的非酯化脂肪酸，并增加非酯化脂肪酸的氧化；另外，脂聯素在肝臟具有抗纖維化的作用，這一作用主要通過下調乙醛氧化酶、轉化生長因子和重組人結締組織生長因子，并且抑制腫瘤壞死因子α及其他促炎因子，增加抗炎因子(如白細胞介素10)的表達實現的[12]。臨床研究顯示，脂聯素在肥胖及非酒精性脂肪性肝炎患者肝臟中的表達較單純脂肪肝降低，前者肝臟表現出更嚴重的炎癥和纖維化狀態[13]。此外，肝纖維化患者血清脂聯素水平增高，并且與肝硬化進程相關[14]。血清脂聯素水平在內臟型肥胖及胰島素抵抗(如非酒精性脂肪性肝炎及2型糖尿病)是下降的。一項研究顯示，在健康人血清脂聯素水平與肝酶呈負相關，具有單純肝脂肪變性及非酒精性脂肪性肝炎的患者血清脂聯素水平是降低的[14]。研究發現，羅格列酮可以提高2型糖尿病合并蛋白尿患者的脂聯素水平，當經過4個月的治療后，研究者觀察到脂聯素水平與蛋白尿程度呈負相關；另外，匹格列酮治療單純胰島素抵抗患者3周后，胰島素敏感性得到改善，與此同時循環中的脂聯素總量與高相對分子質量脂聯素水平升高，然而血脂未受影響[15]。在脂肪細胞中，脂聯素及AdipoR2的表達是增加的。服用二甲雙胍治療16周后與羅格列酮相比，血清脂聯素未有明顯的升高[15]。不同研究中心開展的多項基因多態性研究顯示，有兩處脂聯素基因單核苷酸多態性(45GT和 276GT)與非酒精性脂肪性肝炎有關，且能預測肝臟疾病的嚴重程度；另外，PPAR-γ基因的單核苷酸多態性與NAFLD有關，這一相關性可能與脂聯素通路有關[16-17]。非酒精性脂肪性肝炎動物模型中，脂聯素的缺失導致了肝腫瘤的形成，但是脂聯素在人類非酒精性脂肪性肝炎向肝癌的轉變進程中的作用未被完全揭示[17]。

3 脂聯素與肥胖及2型糖尿病

肥胖與脂聯素呈負相關，并且脂聯素成為代謝綜合征的陰性指標；此外，AdipoR1和AdipoR2在肥胖者下降了30%，當其減肥后又復原了[18]。目前有證據證明，脂聯素在2型糖尿病、高血壓、多發性硬化及血脂異常中具有重要作用，其最重要的是胰島素增敏作用；糖尿病脂聯素水平較正常低，而高水平的脂聯素可減少患2型糖尿病的風險[19-21]。另外，脂聯素與血糖及胰島素水平呈負相關，總的脂聯素水平、高相對分子質量脂聯素水平及高、低相對分子質量脂聯素比值均與胰島素抵抗穩態模型呈負相關；因此，高、低相對分子質量脂聯素比值相較血漿脂聯素被認為是一項更好的預測胰島素抵抗的指標[22]。脂聯素對于胰島素的作用通過基因剔除小鼠被證明，這些小鼠胰島素水平是正常的，但其降低血糖水平的功能被嚴重破壞，這些研究明確顯示了脂聯素在糖耐量中的作用；同樣的，那些血清中缺乏脂聯素的肥胖小鼠會導致高糖血癥及高胰島素血癥，而這些異常通過注射脂聯素可以恢復[21,23]。可見，脂聯素水平的下降導致胰島素抵抗即2型糖尿病的易患性。

4 小 結

很多體內外的研究都表明影響脂聯素水平的藥物具有治療NAFLD、2型糖尿病等代謝性疾病的功效。而通過調節脂聯素受體來調整脂聯素活性可能成為一種新型的治療手段。然而，在脂聯素被用于治療靶點之前諸多問題需要解決。比如，脂聯素不同的寡聚體的出現，不同受體對于脂聯素低聚糖的不同親和力等這些都增加了脂聯素生理功能及對疾病作用的復雜性。盡管如此，對于脂聯素在肥胖、糖尿病的動物研究均清楚地揭示脂聯素對于這些疾病是有益的。

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Study on the Relationship between Adiponectin and Metabolic Dysfunction

ZHANGZheng-bo,DAIGao-zhong.

(DepartmentofGastroenterology,WuxiCityHospitalofTraditionalChineseMedicine，Wuxi214000，China)

Adiponectin is a hormone existing in white and brown adipose tissues and acts through binding to its receptors adipoR1,AdipoR2,and T-cadheri.Adiponectin is negatively correlated with obesity,diabetes,nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD) and other insulin-resistant states.Apart from causing metabolic dysfunction,adiponectin deficiency may also contribute to coronary heart disease,steatohepatitis,insulin resistance,NAFLD,and a wide array of cancers.Adiponectin can mediate multiple molecular pathways,such as enhancing AMP-activated protein kinase and peroxisome proliferator activated receptor α pathway in the liver and skeletal muscle.Here is to make a review of the relationship between adiponectin and metabolic dysfunction.

Nonalcoholic fatty liver disease； Adiponectin； Insulin； Obesity

R575.5

A

1006-2084(2015)12-2162-03

10.3969/j.issn.1006-2084.2015.12.018

2014-07-28

2014-11-09 編輯：鄭雪