血管性疾病、腫瘤與圍絕經期綜合征雌激素替代治療研究進展

吳玉花　李近都

[摘要]圍絕經期綜合征（PMS）主要是由雌激素缺乏所引起的一系列的臨床癥狀和體征，1932年開始用雌激素治療PMS患者，1963年開始用激素替代療法（HRT），實踐證明，HRT對改善PMS患者臨床癥狀，提高生活質量，并對防止或延緩骨質疏松癥，保障血管功能，減少或延遲老年性癡呆癥的發生等均有積極的作用，深受喜愛，應用廣泛，但隨著ERT的長時間的廣泛應用，ERT的副作用、并發癥等的負面報道也逐漸增多，特別是對PMS患者的惡性腫瘤和血管性疾病等重要并發癥發生的風險仍然有利弊之爭。因為惡性腫瘤和血管性疾病是PMS患者的易患年齡，因此其用HRT與惡性腫瘤和血管性疾病的患病關聯性是錯綜復雜的，不能一概而論。正確認識HRT治療期間產生的心血管疾病和腫瘤的科學意義，對于患者和醫護人員都有現實意義。

[關鍵詞] 圍絕經期綜合征；激素替代治療；血管性疾病；腫瘤

[中圖分類號] R711.77 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2015）19-23-04

圍絕經期綜合征（perimenopausal syudrome，PMS）又稱更年期綜合征（menopausal syndrome，MPS），是指中老年婦女因性激素分泌減少導致經量減少或停經的患者出現的一組癥候群[1]。其主要是由雌激素（estrogen）缺乏所引起的一系列的臨床癥狀和體征，Geist和Spielman于1932年首次采用雌激素制劑防治PMS患者。從此雌激素治療MPS開始應用于臨床，Rober Wilson于1963年稱為雌激素替代治療（estrogen replacement therapy，ERT）。由于多數情況下需加用孕激素，故ERT又稱激素替代療法（hormone replacement therapy，HRT），是給PMS患者補充激素達到減輕或控制MPS患者癥候群的一種治療方法[2]，幾十年來的臨床實踐及研究證明，ERT可以很好地幫助中老年PMS婦女患者改善已紊亂的月經周期，減輕潮熱、出汗、泌尿生殖道萎縮，提高PMS患者的生活質量，并對防止或延緩骨量過度丟失所致的骨質疏松癥，降低血管通透性，降低血清膽固醇，改善血脂紊亂，保障血管功能，減少或延遲老年性癡呆癥的發生等均有積極的作用，深受醫生和患者的喜愛，廣泛應用于臨床，但隨著ERT的長時間的廣泛應用，ERT的副作用、并發癥等的負面報道也逐漸增多，特別是對PMS患者的惡性腫瘤和血管性疾病等重要并發癥發生的風險仍然有利弊之爭，意見不一，現就其研究進展綜述如下。

1 生理激素

激素（hormone）又稱為荷爾蒙，由內分泌腺或

內分泌細胞分泌的，對機體生理過程起重要的調節作用的高效生物活性物質，激素通過調節組織細胞的代謝活動，對肌體的代謝、生長、發育和繁殖等起重要的調控作用，激素由內分泌細胞合成并直接分泌入血液中發揮作用的化學信息物質。女性從青春期開始，卵巢功能逐漸成熟，卵巢的卵泡內膜細胞和卵泡顆粒細胞分泌足夠量的性激素，雌激素、孕激素等，女性在雌激素和孕激素的協同作用下，維持健康的生理機能，出現月經周期，女性一生中大約有40年左右月經周期的正常生理狀態，大約到45歲左右的時候，女性的卵巢功能開始衰退，內分泌功能逐漸出現紊亂而進入圍絕經期（perimenopausal，PM）[3]。中老年女性從卵巢功能開始衰退，到卵巢功能完全衰竭時的期間稱為PM，PM分為絕經前期、絕經期和絕經后期三個階段；絕經前期（early menopause，EM）是指絕經期之前臨近絕經期，其卵巢的內分泌活動減少，生育力下降，自然月經周期改變和各種癥狀開始出現之時；女性絕經期（female menopause，FM）指卵巢內卵泡活動喪失所引起的月經停止開始至停經后12個月內的時期，是卵巢功能急劇衰退的征兆；女性絕經后期（female menopause later，FML）則指月經完全停止后的時期，是卵巢功能衰竭的征兆[2]。一般來說，絕經前期開始于45歲左右，持續2 ～ 4年即進入絕經期。絕經后期持續6 ～ 8年[3]。因此女性圍絕經期的生理變化周期為8 ～ 12年之間，女性絕經根本的原因是由于卵巢功能衰竭，卵巢分泌的雌激素減少，不能滿足機體對雌激素最低水平需求，臨床上稱為雌激素的負平衡，討論卵巢功能中雌激素的定義是雌二醇，雌激素主要由卵泡內膜細胞和卵泡顆粒細胞產生，卵巢功能衰竭后，雌二醇急劇下降引起雌二醇缺乏疾病。雌激素有許多的生理功能，是健康女性不可或缺的，雌激素參與神經退行性疾病、雌激素反應性腫瘤和骨質疏松等與PM關系密切。女性絕經出現以自主神經系統功能紊亂為主，伴有神經心理癥狀者為PMS[4]。雌激素受體（estrogen receptor，ER）是一種蛋白質分子，存在于靶器官的細胞內，雌激素要與ER結合形成激素-受體復合物，才能發揮其生物學效應[5]，女性機體中ER幾乎覆蓋全身所有的組織和器官，數量超過400種，ER受雌激素的控制和支配，FM患者其雌激素不足，影響ER的功能，組織和器官出現退行性變化，產生一系列的病征[6]。調查資料顯示，預計到2030年全世界絕經婦女人數將有12億[7]，綜上所述，PMS患者不但人數眾多，而且病因復雜，預防和治療PMS患者已成為全球性的醫學課題。

2 ERT與血管性疾病

血管性疾病（vascular disease，VD）一般是指動脈以管壁增厚、變硬，失去彈性和管腔狹小等退行性和增生性病變為特征的非炎癥性病變，引起的冠心病、心絞痛、心肌梗死、腦出血和腦梗死等疾病[8]，VD與年齡增長密切相關，疾患在青少年時累積，到中老年時發病[9]。絕經被認為是一種自然現象，可不必過多干預，然而女性特征及其生理功能依賴于正常濃度的雌激素水平，絕經患者其卵巢功能衰竭，雌激素水平顯著減少[2]，機體處于雌激素的負平衡之中，研究證明，雌激素缺乏的絕經患者在神經退行性疾病、雌激素反應性腫瘤和骨質疏松，以及引發肥胖、心血管和代謝性疾病等患病風險明顯增高[9]。有研究表明，與同齡男性相比，絕經前女性VD的發生率和死亡率較低，絕經后其發生率和死亡率與同齡男性相比差別不大[10]。在對46歲前的女性絕經患者的探討中發現，與同齡非絕經女性比較，絕經患者發生心臟病、腦卒中或其他心血管事件的幾率是非絕經女性的2倍[11]。與同齡男性相比，在55歲以前，男性代謝綜合征的患病率顯著高于女性，而55歲以后女性代謝綜合征患病率等于甚至高于同齡男性，因此認為絕經是MS的危險因素[12]。研究證實，雌激素生理作用的發揮主要通過與ER結合靶基因上的雌激素應答元件（estrogen response element， ERE），調節基因表達或與其他核蛋白相互作用以改變基因的轉錄活性來實現的[13]。雌激素水平低下與肥胖、脂代謝紊亂、糖耐量異常或2型糖尿病、高血壓等胰島素抵抗組分密切相關[14]。ER通過促進胰島素的信號轉導，增強糖、脂代謝關鍵酶的活性，促進葡萄糖轉運體的表達和轉位等多種機制，改善胰島素抵抗[15]。提示雌激素及其信號通路在女性胰島素抵抗發病機制中占有重要地位[16]。HRT是對激素缺乏的絕經期女性補充雌激素及孕激素以緩解其PMS癥狀的治療方法[17]。有研究顯示，對PMS患者，HRT可明顯改善PMS的癥狀，預防心血管疾病和骨質疏松的發生，提高患者的生活質量。目前認為，HRT主要通過直接作用、影響血管內皮功能、雌激素代謝物作用、影響腎素血管緊張素系統、拮抗氧化應激作用以及抑制血管重塑等實現緩解MS的作用。HRT可通過不同機制對VD具有某些方面的保護作用，可以降低女性VD危險系數[12]。但一些臨床試驗結果不支持HRT對絕經后女性VD具有預防作用，甚至有認為HRT還會增高絕經后女性的VD的患病風險[13]。提示絕經期女性VD的患病機制和控制策略還有待進一步探討。在決定是否應用HRT前，應對使用者的情況進行必要的評估，綜合評價其是否符合HRT治療的條件，在嚴格的適用范圍，排除禁忌證等，告知患者根據情況作出是否選擇HRT，并簽知情同意書[5]。同時患者使用激素替代治療方案、藥物的劑量和使用時限等都應當個體差異作調整。在接受HRT治療期間，注意觀察有無不良反應，監測VD和腫瘤的危險因素觀察指標，盡量降低HRT對患者的損傷[17]。

3 ERT與腫瘤

自從HRT臨床應用以來，人們對ERT與腫瘤裨益的認識經歷了崎嶇的過程[18]。女性絕經期本身就處于惡性腫瘤的好發年齡，惡性腫瘤的發生發展與雌激素關系密切，還有一些腫瘤，例如子宮內膜癌、乳腺癌等是雌激素依賴的，ERT與腫瘤的關系就顯得樸朔迷離，難定乾坤，你沒有辦法斷定下列問題的正確性：（1）絕經期間不用ERT發生的惡性腫瘤，是不是因為不用ERT才發生的；（2）絕經期間用了ERT發生的惡性腫瘤，是不是因為用了ERT才發生的；（3）絕經期間發生了惡性腫瘤，用了ERT惡性腫瘤發生進展，是不是因為用了ERT才發生的；（4）絕經期間發生了惡性腫瘤，用了ERT惡性腫瘤好轉，是不是因為用了ERT才好轉？嚴格意義來說ERT可以緩解PMS患者的臨床癥狀，對于其改善血管疾病和惡性腫瘤方面就不應當作過多的解讀，好的效果不應歸其功勞，不好的結果也盡量不要歸咎于ERT，ERT與惡性腫瘤的發生與發展獨立與聯系并存，只是孰輕孰重的問題[19]。眾所周知，ER包括核受體和膜性核受體兩大類：目前與女性生殖器官腫瘤密切相關的核受體（ERa、ERb）和膜性核受體G蛋白偶聯雌激素受體1（G protein-coupled estrogen receptor 1， GPER1）備受關注，其中ERa、ERb和GPER1與乳腺腫瘤有關聯，ERa、ERb與子宮和卵巢腫瘤有關聯，人們對ERa、ERb和GPER1的詳細研究后認為，患有子宮內膜癌Ⅰ期、Ⅱ期的絕經期婦女患者，和患有宮頸鱗癌、宮頸透明細胞癌、陰道鱗癌和上皮性卵巢癌的絕經期婦女患者，可以選擇性地使用HRT，但對于宮頸腺癌及晚期子宮內膜癌患者是不宜使用HRT[20]。HRT有刺激并激活靜止的殘余腫瘤細胞的危險，因此對曾患婦科腫瘤的患者，使用HRT應更加慎重[21]。子宮內膜癌術后是否可以給予HRT的問題。觀點尚不統一[22]。雖然子宮內膜癌被認為是HRT的禁忌，但對此觀點提出異議的報道正逐漸增多[23]。激素受體在各組織、器官中的表達與生理功能仍缺乏全面的了解，其與臨床的關系尚需要更進一步的深入研究[24]。

綜上所述，絕經是婦女生命中不可繞開的過程，在婦女的保健知識、文化和社會觀念中，充分認識絕經存在的普遍性，不斷提高婦女對絕經知識的知曉率，客觀對待HRT的臨床應用，正確認識HRT治療期間產生的心血管疾病和腫瘤的科學意義，對于患者和醫護人員都有現實意義[25-27]。

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（收稿日期：2015-03-31）