石遠凱：腫瘤創(chuàng)新藥的全球研發(fā)趨向及國際應(yīng)用態(tài)勢

蘇暄

前不久，中國藥學(xué)會抗腫瘤藥物專業(yè)委員會首屆主任委員、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院副院長石遠凱教授在“中國新藥走向世界的征途”創(chuàng)新藥高峰論壇上，高屋建瓴地回顧和展望了腫瘤創(chuàng)新藥的全球研發(fā)趨向和國際應(yīng)用態(tài)勢。

他首先談到，在抗腫瘤藥物的發(fā)展史上，近代腫瘤化療是一個重要里程碑。1946年，Gilman和Philips用氨介治療惡性淋巴瘤是近代腫瘤化療的開端。1957年，Arnold合成環(huán)磷酰胺，Duschinsky合成5-氟尿嘧啶，取得明顯的臨床療效，腫瘤化療自此受到重視。

20世紀(jì)70年代，順鉑和阿霉素進入臨床，腫瘤內(nèi)科在睪丸腫瘤、滋養(yǎng)細胞腫瘤和兒童白血病方面已取得根治性效果。從細胞毒性化療藥物、分子靶向藥物到免疫治療，腫瘤內(nèi)科醫(yī)生追求的目標(biāo)正在由姑息治療向根治推進。在這次會議上，石遠凱教授從細胞毒性化療藥物、分子靶向藥物到免疫藥物，詳細介紹了腫瘤內(nèi)科藥物治療的概貌。

細胞毒性化療藥物

分為烷化劑、抗代謝藥、天然產(chǎn)物等。

烷化劑

氨介類：氮芥（HN2），苯丁酸氮芥（CLB），環(huán)磷酰胺（CTX）、異環(huán)磷酰胺（IFO）， 雌二醇氮芥 （Estramustine），苯丙氨酸氮芥（Melphalan）；氮丙啶類：噻替派（Thiotepa）；烷基磺酸鹽類：白消安（Busulfan）；亞硝脲類：卡莫司汀（BCNU）， 環(huán)己亞硝脲（CCNU），鏈脲霉素（Streptozocin）；鉑類：初乳堿性蛋白（CBP），順氯氨鉑（DDP），奧沙利鉑（L-OHP） ；非經(jīng)典的烷化劑：六甲密胺（HMM）， 達卡巴嗪（DTIC）， 丙卡巴嗪（PCB）， 替莫唑胺（Temozolomide）。

抗代謝藥

葉酸類似物：甲氨蝶呤（MTX）， 培美曲塞（Pemetrexed，PMT）；嘌呤類似物：氟達拉濱（Fludarabine），巰嘌呤（Mercaptopurine） ，硫代鳥嘌呤（Thioguanine）；腺苷類似物：克拉屈濱（Cladribine）， 噴司他丁（Pentostatin）；嘧啶類似物：氟脲嘧啶（5-FU）， 氟脲脫氧核苷（Floxuridine）， 卡培他濱（Capecitabine）， S1（復(fù)合制劑，包含吉美嘧啶、替加氟和氧嗪酸鉀），阿胞苷（Ara-C）， 吉西他濱（GEM）；尿素替代物： 羥基脲（HU）。

天然產(chǎn)物

抗腫瘤抗生素：博萊霉素（BLM）， 絲霉素（MMC）， 放線菌素 D（ACD）， 阿霉素（ADM），表阿霉素（EPI）， 柔紅霉素（Daunorubicin）， 伊達比星（ Idarubicin ）， 米托蒽醌（Mitoxantrone）， 戊柔比星（Valrubicin）；鬼臼毒類：足葉乙叉甙（ VP16 ）， 鬼臼噻吩甙（VM26）；微管藥物：多西他賽（DTX）， 紫杉醇（PTX）， 長春花堿（VLB）， 長春新堿（VCR），長春花堿酰胺（VDS）、去甲長春花堿（NVB）；喜樹堿類似物：伊立替康（CPT-11），拓撲替康（TPT）；酶：L-門冬酰胺酶（L-asparaginase）。

靶向藥物

單抗：曲妥珠單抗（Trastuzumab），利妥昔單抗 （Rituximab）， 阿侖單抗（alemtuzumab），帕尼單抗 （Panitumumab），西妥昔單抗（Cetuximab），貝伐單抗 （Bevacizumab）。

分子靶向治療（抑制腫瘤新生血管生成）：吉非替尼（Gefitinib），厄洛替尼（Erlotinib），伊馬替尼（Imatinib），索拉非尼（Sorafenib），舒尼替尼（Sunitinib） 拉帕替尼（Lapatinib），硼替佐米（Bortezomib）， 達沙替尼（Dasatinib）。

將傳統(tǒng)化療藥物與分子靶向藥物從四個方面進行對比，分子靶向藥物具有明顯的優(yōu)勢。從作用靶點來看，傳統(tǒng)化療藥物的細胞周期、DNA、RNA或蛋白質(zhì)，分子靶向藥物的癌特異蛋白分子、核苷酸片段、信號傳導(dǎo)通路；從選擇特異性來看，傳統(tǒng)化療藥物選擇性差，治療窗窄；分子靶向藥物特異性好；從毒性看，傳統(tǒng)化療藥物毒性大，對造血系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、器官有毒性影響，分子靶向藥物有低的非特異性毒性，易于內(nèi)分泌、生物品、化療、放療聯(lián)合治療；從治療療效看，傳統(tǒng)化療藥物起姑息作用，療效不能預(yù)測且差別很大，而分子靶向藥物有可能通過檢測基因的突變和其他標(biāo)志物預(yù)測療效達到個體化治療效果。

靶向治療主要針對腫瘤細胞內(nèi)一些特有的生物學(xué)標(biāo)志或信號傳導(dǎo)通道中重要的蛋白質(zhì)或酶（表皮生長因子受體-絡(luò)氨酸激酶），為與傳統(tǒng)的細胞毒藥物（cytotoxic drugs）相區(qū)分，靶向治療藥物被定義為細胞增殖抑制藥（cytostatic drugs）。

靶向藥物治療所面臨的挑戰(zhàn)是：人類基因圖譜有10余萬基因，其中3萬多個基因與腫瘤有關(guān)，形成網(wǎng)絡(luò)及調(diào)控，尤其是細胞傳導(dǎo)系統(tǒng)的調(diào)控，細胞傳導(dǎo)系統(tǒng)和網(wǎng)絡(luò)調(diào)控與腫瘤增殖、分化、轉(zhuǎn)移、血管形成、凋亡以及化/放療療效有關(guān)。

人體共有518個蛋白激酶，其中100個為酪氨酸激酶，超過50%的酪氨酸激酶參與人腫瘤的發(fā)生發(fā)展，酪氨酸激酶活化需磷酸化。針對酪氨酸激酶的小分子化合物或針對單個基因的單抗靶向治療不能解決全部腫瘤的治療問題。

靶向治療的目標(biāo)有兩個：一是阻斷生長。阻斷癌細胞中的特異性信號，可能導(dǎo)致腫瘤細胞停止增殖，免除正常細胞受損。靶向作用可涉及多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的多個受體。二是阻斷血管生成。血管生成在腫瘤生長和進展中具有重要作用。當(dāng)阻斷誘導(dǎo)血管生成的信號時，血管生成被停止，腫瘤細胞無法再獲得生長所需的足夠氧氣和營養(yǎng)成分，導(dǎo)致凋亡。靶向治療的主要方式包括內(nèi)分泌治療、單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物、小分子激酶抑制劑、基因治療、肽疫苗與核酸疫苗。

靶向治療——內(nèi)分泌治療