43例食管鱗癌累及野放療聯合化療的療效分析

李孝鵬，梁 山，白光平，李定安

(安徽省第二人民醫院1.放療科;2.普外科，安徽合肥 230041)

我國為食管癌高發國家，發病率及死亡率均居中國惡性腫瘤第4位［1］，食管癌發病隱匿，診斷時多為中晚期，同期放化療成為主要的根治性手段。食管癌放療靶區存在爭議，主要分歧在于淋巴結引流區是否行預防性照射。有研究［2］顯示累及野放射治療能提高放射治療耐受性，靶外復發不超過8%，靶內復發及遠處轉移為主要治療失敗原因，累及野照射是合理的。為此，收集并分析我科2011年7月—2014年12月43例接受累及野放射治療的食管鱗癌患者資料，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標準 (1)首次接受抗腫瘤治療;(2)年齡≤80歲，ECOG評分≤3分;(3)無遠處轉移;(4)血常規、肝腎功能檢查正常或者基本正常，無嚴重內科疾病;(5)病案及隨訪資料完整。

1.2 臨床資料 男性37例，女性6例;年齡范圍45～73歲，平均年齡為60.5歲;ECOG評分:0分7例、1分17例、2分14例、3分5例;腫瘤部位:胸上段9例、胸中段27例、胸下段7例;病灶長度:≥5 cm 25例、＜5 cm 18例;分化程度:高分化6例、中分化14例、低分化23例;TNM分期:Ⅱ期15例、Ⅲ 期28例。

1.3 治療方法 靶區定義:GTV為食管鋇餐、超聲內鏡、胃鏡及胸部CT發現的食管腫瘤(GTVg)和縱膈轉移淋巴結(GTVn)，縱膈轉移淋巴結診斷標準:(1)氣管食管溝處淋巴結最短徑＞0.5 cm;(2)其他部位淋巴結最短徑≥1.0 cm;(3)淋巴結長徑≥1.5 cm CTVg:GTVg上下外放3 cm，前后左右各 0.5 cm，CTVn:GTVg四周均放 0.8 cm，PTV:CTVg和CTVn周圍外放0.5～1 cm，解剖屏障處適當修改靶區。照射技術:采用三維適行或調強放療技術，以PTV靶區中心為劑量歸一點，DT60Gy/30Fx/5～6W。化療方案:“順鉑+氟尿嘧啶”方案11例，“奧沙利鉑+替吉奧”方案8例，多西他賽/紫杉醇+順鉑21例，替吉奧單藥方案3例。

1.4 分期標準及毒副反應評價標準 全部病例以國際抗癌聯盟(UICC)食管癌TNM分期標準(2010)第7版進行分期，毒副反應按NCI毒副反應分級標準3.0進行評價［3］。

1.5 隨訪 放療后每3個月隨訪1次，隨訪內容包括:(1)病史及體格檢查;(2)血常規、血生化檢查;(3)心電圖;(4)食管鋇餐或胃鏡檢查;(5)腹部彩超;(6)胸部增強CT掃描。末次隨訪時間:2014年12月31日，死亡24例，存活19例。

1.6 統計方法 所有數據用SPSS14.0軟件分析處理，生存分析采用Kaplan-Meier法，行Log-Rank檢驗，COX回歸用于分析生存與臨床特征關系。

2 結果

2.1 治療副反應 急性放射反應主要表現為放射性食管炎及骨髓抑制。I、Ⅱ級放射性食管炎發生率分別為60.5%(26/43)、16.3%(7/43)，無Ⅲ、Ⅳ級放射性食管炎發生。骨髓抑制方面:對血紅蛋白、血小板的影響不大，主要影響白細胞及中性粒細胞，且主要為Ⅱ度骨髓抑制，分別為53.5%(23/43)、46.5%(20/43)，Ⅲ、Ⅳ級白細胞、粒細胞降低分別為11.6%(5/43)、4.7%(2/43)，惡心、嘔吐均為I、Ⅱ級，未見食管穿孔和食管大出血發生。至末次隨訪時間，無放射性食管狹窄、放射性脊髓炎和有癥狀的肺纖維化發生。見表1。

表1 放療期間副反應

2.2 復發模式 中位隨訪時間為27個月，復發23例，主要復發模式為靶內復發及遠處轉移，分別為65.2%(15/23)和39.1%(9/23)，其中單純靶內復發為 56.5%(13/23)，單純遠處轉移為26.1%(6/23)，單純靶外復發僅4.3%(1/23)，見表2。

表2 復發模式

2.3 預后因素分析 COX回歸模型多因素分析顯示，腫瘤TNM分期是獨立預后因素。見表3。

表3 總生存與臨床特征關系

2.4 生存分析 1、2年生存率分別為84.6%，46.2%，生存曲線見圖1。

3 討論

同期放化療是初治食管癌的標準方案之一，食管癌放療劑量、靶區設置等方面目前存在爭議。歐美、日本及中國仍提倡行食管癌淋巴結預防性照射，其理論依據:(1)食管壁的黏膜層、黏膜下層及肌層淋巴管交織成網，易發生跳躍性轉移［4］;(2)三野食管癌根治術能提高食管癌生存率。目前仍無食管癌累及野照射及預防性淋巴結照射的隨機對照研究。RTOG8501［5］試驗確定了同期放化療在食管癌治療中的地位，該研究均采用預防性淋巴結照射方法，頸段及上中胸段病變照射范圍為:鎖骨上窩至胃食管連接部;下胸段病變不照射鎖骨上淋巴結，也稱為全縱膈、全食管和鎖骨上淋巴結預防性照射技術，照射劑量為50 Gy/25 Fx，化療方案為“順鉑+氟尿嘧啶”。同期放化療2年生存率36%，局部腫瘤未控及野內復發占46%，是治療失敗最主要模式。只有68%的患者能夠順利完成治療，2%的患者因為治療副反應導致死亡。RTOG9405［6］研究比較了不同放射劑量同期放化療療效，確定了50.4 Gy放療聯合“順鉑+氟尿嘧啶”方案化療在食管癌治療中的地位，目前為NCCN指南所推薦，靶區范圍包括影像學上可見的原發腫瘤及轉移淋巴結，原發病灶上下外放5 cm，前后左右外放2 cm，頸段食管癌行鎖骨上淋巴結預防性照射，胸段食管癌采用累及野照射。2年生存率40%，腫瘤未控或野內復發為55%，遠處轉移9%，94%的患者完成了治療計劃。上述研究表明:縮小照射靶區，可提高患者治療耐受性，不降低患者生存率，治療失敗均為局部未控或靶內復發。Zhao等［2］的研究顯示:后程加速超分割放射治療，放療劑量68.4 Gy，累及野照射。GTV為可見腫瘤，CTV是GTV上、下外放3 cm，左、右、前、后不外放，PTV為CTV外放1 cm。3年生存率41%，3年局部控制率62%;44%在照射靶內復發，46%為遠處轉移，8%為靶區外區域淋巴結復發。日本的一項研究［7］顯示:食管癌行淋巴結預防性照射，不能降低靶內及區域復發，提高患者生存率，反而增加治療副反應。山東省腫瘤醫院的研究［8］顯示:食管癌累及野放射治療聯合“順鉑+氟尿嘧啶”方案化療，中位放療劑量為60 Gy，中位隨訪時間52.6個月，76例患者疾病進展，靶內復發為53.75%，遠處轉移為41.25%，靶區外復發為30%，其中單純野外復發12.5%。靶內復發和遠處轉移是累及野放射治療主要失敗模式，累及野放射治療對于局部進展期食管癌是合理的。綜上所述，縮小照射靶區，提高靶區照射劑量，提高腫瘤局部控制率，降低靶內復發，有可能提高患者生存率。本研究顯示:患者1、2年生存率為84.6%，46.2%，復發模式主要為靶內復發及遠處轉移，分別為65.2%(15/23)和 39.1%(9/23)，其中單純靶內復發為56.5%(13/23)，單純遠處轉移為 26.1%(6/23)，單純靶外復發僅4.3%(1/23)，研究結果與國內外試驗相仿。放化療期間主要副反應為放射性食管炎及骨髓抑制，無Ⅲ級放射性食管炎發生，Ⅲ級骨髓抑制為11.6%(5/43)、Ⅳ級副反應分別只有4.7%(2/43)，治療耐受性好，進一步明確了累及野放射治療食管癌的可行性。

本研究顯示，在食管癌放療預后判斷方面，腫瘤TNM分期為獨立預后因素。Liu等［9］的食管癌放療后10年隨訪結果顯示:腫瘤TNM分期及部位是長期生存的獨立預后因素，臨床分期越早，預后越好，頸段及上胸段預后好。阿衣古麗·哈熱等［10］的研究顯示:臨床分期、治療前進食情況、照射劑量是影響患者生存的獨立因素。一項食管鱗癌術前放化療研究［11］表明:T、N分期、淋巴結、血管及淋巴結受侵犯，均為療效預后因子，多因素分析顯示:T、N分期為獨立預后因子。至今仍沒有大樣本研究提示生物標志物能預測食管鱗狀細胞癌放療的長期預后［12－13］。

本研究不足之處:(1)樣本量小，非隨機對照研究;(2)隨訪時間較短，長期生存率不確定;(3)化療方案未統一。未來食管癌放射治療研究方向:(1)優化治療方案，降低治療副反應，尤其高齡食管癌患者中的研究，目前罕見報道;(2)明確累及野放療在老年食管癌中有無優勢;(3)根據食管癌發病的生物學機制，選擇適當的靶向治療;(4)探索食管癌生物學指標，判斷預后及指導治療。

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