中藥導(dǎo)致急性肝損傷臨床研究

任曉非，許建明

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，安徽合肥 230022)

中藥廣泛用于臨床，在防病治病方面有著悠久的歷史和卓越的成效，但中藥致急性肝損傷報(bào)道的日漸增多，故中草藥導(dǎo)致肝損傷是當(dāng)代藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中特別值得關(guān)注的問題［1－2］。為此，本文規(guī)范性收集與觀察中藥所致肝損傷病例，總結(jié)分析其臨床特點(diǎn)，為我國中藥所致肝損傷研究提供較為可靠的臨床資料。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本文共收集2008年1月—2013年12月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院期間診斷急性藥物性肝損傷病例共341例，從中篩選出中藥所致肝損傷共151例。每例病歷按標(biāo)準(zhǔn)化的病例調(diào)查表［3－5］進(jìn)行登記。并根據(jù)美國藥物性肝損傷網(wǎng)絡(luò)［6－7］提出的資料完整性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對所收集的病例作出完整性評價(jià)，對于病例數(shù)據(jù)完整性評價(jià)達(dá)到75%以上者納入分析。

1.2 中藥所致急性肝損傷病例的因果關(guān)聯(lián)性評價(jià)所篩選資料較為完整病例的因果關(guān)聯(lián)性評價(jià)采用國際上公認(rèn)的RUCAM(Rousssel Uclaf causality assessment method)量化評分系統(tǒng)［3，8］進(jìn)行評分，按照5級分類標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)藥物與肝損傷的相關(guān)程度:(1)非常可能相關(guān)，評分高于8分者;(2)很可能相關(guān)，評分在6～8分之間;(3)可能相關(guān)，評分在3～5分之間;(4)不大可能相關(guān)，評分在1～2分之間;(5)藥物與肝損傷無關(guān)，評分≤0分者。前三者被認(rèn)為是肝損傷發(fā)生與藥物作用有相關(guān)性，而后兩種情況(＜3分)則認(rèn)為肝損傷與藥物無關(guān)，這些病例均被排除，不納入結(jié)果分析。

1.3 中藥導(dǎo)致的急性藥物性肝損傷診斷的生化標(biāo)準(zhǔn)和臨床分型標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)藥物性肝損傷(DILI)分型的共識(shí)意見和近期指南［3，8］，診斷藥物性肝損傷的生化標(biāo)準(zhǔn)為:谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)超過或等于五倍正常值上限(ULN);或堿性磷酸酶(ALP)超過或等于2倍正常值上限(ULN);或ALT超過或等于3倍ULN，同時(shí)膽紅素濃度超過2倍ULN。在此基礎(chǔ)上將藥物性肝損傷分為3種類型。(1)肝細(xì)胞型肝損傷:血清ALT升高的倍數(shù)/ALP升高倍數(shù)的比值≥5。(2)膽汁淤積型肝損傷:血清ALP升高倍數(shù)超過2倍正常值上限，ALT升高倍數(shù)/ALP升高倍數(shù)的比值≤2。(3)混合型肝損傷:即血清ALT和ALP活性同時(shí)升高，ALT/ALP升高倍數(shù)的比值在2～5之間。

1.4 藥物性肝損傷嚴(yán)重程度分級 結(jié)合患者肝臟生化指標(biāo)以及臨床癥狀，參照近期DILI的指南和共識(shí)意見對肝損傷嚴(yán)重程度分級標(biāo)準(zhǔn)，將肝損傷程度分為以下 4 個(gè)級別［3，8］。

1級，輕度，升高的谷丙轉(zhuǎn)氨酶或堿性磷酸酶(ALT/ALP)濃度達(dá)到DILI標(biāo)準(zhǔn)，但膽紅素濃度＜2×ULN。

2級，中度，升高的谷丙轉(zhuǎn)氨酶或堿性磷酸酶(ALT/ALP)濃度達(dá)到DILI標(biāo)準(zhǔn)，膽紅素濃度≥2×ULN或出現(xiàn)有癥狀的肝炎。

3級，重度，升高的谷丙轉(zhuǎn)氨酶或堿性磷酸酶(ALT/ALP)濃度達(dá)到DILI標(biāo)準(zhǔn)，膽紅素濃度≥2×ULN并且出現(xiàn)下列情況之一:國際標(biāo)準(zhǔn)化比率≥1.5;或腹水和/或腦病、病程＜26周，并且缺少肝硬化的證據(jù);由于DILI導(dǎo)致的其他器官衰竭。

4級，致命，死亡或肝移植。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有統(tǒng)計(jì)資料采用 SPSS16.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。年齡以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(最小值－最大值)表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)的中位數(shù)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例篩選和中藥所致肝損傷因果關(guān)聯(lián)性評價(jià)在151例中藥所致急性肝損傷的病例中，剔除不符合DILI生化標(biāo)準(zhǔn)2例，以及資料不完全病例3例。146例入選。采用急性DILI國際共識(shí)意見的RUCAM評分系統(tǒng)5級分類標(biāo)準(zhǔn)，對每份病例報(bào)告進(jìn)行關(guān)聯(lián)性量化評分。急性肝損傷和可疑中藥的關(guān)聯(lián)性評級依次為:非常可能13例(8.9%)，很可能86 例(58.9%)，可能 33 例(22.6%)，不大可能13例(8.9%)，無關(guān) 1例(0.7%)。評分小于 3分共14例，認(rèn)為肝損傷與藥物不相關(guān)，予以排除，故共132例病例納入臨床分析。具體見表1。

表1 中藥導(dǎo)致肝損傷病例RUCAM評價(jià)表

2.2 中藥所致肝損傷的臨床特點(diǎn)分析

2.2.1 一般資料 在可供分析的132例中藥所致肝損傷的相關(guān)病例中，其中男性59例，女性73例。年齡16～84歲，平均(51.6±17.5)歲。根據(jù) DILI共識(shí)意見的臨床分型，本組病例肝細(xì)胞型肝損傷107例，膽汁淤積型肝損傷20例，混合型肝損傷5例。伴有消化道癥狀包括上腹部不適，惡心，納差，嘔吐等有122例(92.4%)，有黃疸表現(xiàn)者有100例(75.8%)，存在過敏癥狀(包括發(fā)熱，皮疹，血嗜酸細(xì)胞增多或白細(xì)胞減少)有15例(11.4%)。引起DILI的危險(xiǎn)因素包括飲酒史21例，年齡＞55歲共計(jì)44例。偶然再用藥反應(yīng)陽性18例。

用藥至發(fā)生肝損傷的時(shí)間在5～90 d內(nèi)共114例(86.4%)，符合藥物性肝損傷的發(fā)生時(shí)間關(guān)系的常見潛伏期范圍，潛伏期在5 d內(nèi)發(fā)生肝損傷共5例，大于90 d共13例，三種類型肝損傷潛伏期無明顯差異(P=0.167)。對于肝細(xì)胞型肝損傷病例中，97例患者在3個(gè)月內(nèi)肝生化恢復(fù)正常，僅10例在停藥3個(gè)月后恢復(fù)正常。膽汁淤積和混合型肝損傷均在180 d內(nèi)肝生化恢復(fù)正常。但膽汁淤積型和混合型肝損傷恢復(fù)時(shí)間長于肝細(xì)胞型肝損傷(P=0.020)。

根據(jù)DILI的嚴(yán)重程度分級標(biāo)準(zhǔn)，輕度肝損傷(1級)10例(7.6%)，中度肝損傷(2級)104例(78.8%)，重度肝損傷(3 級)16 例(12.1%)，致命性肝損傷(4級)2例(1.5%)。具體見表2。

表2 中藥導(dǎo)致急性肝損傷的臨床資料

2.2.2 其他引起肝損傷的病因 在可供分析的132例中藥所致急性肝損傷病例中，共有32例存有其他可能引起肝損傷的病因。其中慢性肝病15例包括慢性乙型肝炎1例，慢性丙型肝炎1例，脂肪肝8例，肝硬化3例，酒精性肝病1例，自身免疫性肝病1例。存在可能引起肝損傷的基礎(chǔ)疾病有甲亢1例、膽道疾病1例和其他自身免疫性疾病2例。血清學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)抗核抗體陽性共13例。

2.2.3 引起肝損傷的藥物構(gòu)成 在132例中藥導(dǎo)致急性肝損傷相關(guān)病例中，其藥物種類繁多。導(dǎo)致肝損傷的單一中藥為何首烏18例，雷公藤4例。大多數(shù)藥物為含有多種中藥成分(26.5%)，以及具體藥物成分不詳?shù)闹兴帨幓蚺菥?56.8%)。具體見表3。

表3 引起肝損傷的中藥分類

3 討論

我國使用中藥十分普遍，中藥既往被認(rèn)為是天然無害的藥物，其毒性常被醫(yī)生和患者忽視。本項(xiàng)調(diào)查研究顯示，在急性藥物性肝損傷病例中，中藥引起的肝損傷最為多見(44.3%)。國內(nèi)的其他研究也發(fā)現(xiàn)中藥是導(dǎo)致急性DILI以及重癥DILI最為常見的病因之一［9－11］。近期來源于美國藥物性肝損傷網(wǎng)絡(luò)報(bào)道結(jié)果顯示，2004—2013年共839例藥物性肝損傷病例中，130例病例(15.5%)被判定為中藥所致的肝損傷;且在此研究期間中藥所致肝損傷逐年從7%增加到20%;而中藥與一般的藥物相比，更易導(dǎo)致死亡或肝移植［12］。

由于沒有具體的診斷測試或生物標(biāo)記物可排除或確診中草藥所致肝損傷，因此中藥所致急性肝損傷的診斷同其他藥物性肝損傷的診斷一樣，都是排他性診斷，但目前仍沒有專門的因果關(guān)系評估方法用于評價(jià)中草藥肝毒性。因此本組中草藥所致的肝損傷病例的因果關(guān)系評價(jià)仍然采用目前國際上公認(rèn)的RUCAM 評分系統(tǒng)［13－14］。該評分系統(tǒng)從服藥至發(fā)病時(shí)間、病程、危險(xiǎn)因素、伴隨用藥、排除其他病因、藥物肝毒性的已知情況和再用藥反應(yīng)七個(gè)方面各自量化評分［3，8］。但對于中藥所致的肝毒性因果關(guān)系的判定通常很困難，因?yàn)橹胁菟幙赡芤虻乩憝h(huán)境、生長條件以及制造工藝的變化而導(dǎo)致其藥物成分和濃度發(fā)生改變，其次中藥制劑中往往含有多種成分，中藥可能存在重金屬或生物污染，或者中藥制劑中摻加化學(xué)藥品等問題［1－2］。在診斷藥物性肝損傷的過程中，需要排除對肝臟造成損傷的其他因素，包括病毒性肝炎，酒精性肝病，自身免疫性肝病等，在本項(xiàng)研究中有32例存有肝損傷的其他因素，降低了中藥導(dǎo)致肝損傷的可能性。但慢性肝病的存在可能會(huì)增加藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)性或使原先的肝病加重［8］。因此當(dāng)患者有慢性肝病情況時(shí)，使用肝毒性中藥期間需要監(jiān)測肝生化。在RUCAM評分系統(tǒng)中，藥物說明書中若存在肝毒性警告會(huì)增加因果關(guān)系的評分，但很多中藥說明書通常不存在肝毒性警告，可能最后得分較低。因此在診斷中藥所致肝毒性的過程中，需要對這些藥物既往的文獻(xiàn)資料以及臨床經(jīng)驗(yàn)綜合考慮，進(jìn)行肝毒性評估。

一般來說，藥物導(dǎo)致的肝生化的升高一般在用藥后的12周內(nèi)出現(xiàn)［15］，而中藥引起的肝損傷的潛伏期可能更長，少數(shù)病例出現(xiàn)肝損傷發(fā)生在用藥后6個(gè)月或1年［8］。本項(xiàng)研究中大多數(shù)病例符合常見的潛伏期，但仍有13例患者的潛伏期較長，大于90 d。在本組病例中，大多數(shù)患者處于中度肝損傷，即出現(xiàn)肝炎癥狀或黃疸，可能原因在于醫(yī)生和患者忽視中草藥潛在肝毒性風(fēng)險(xiǎn)，而缺少必要的肝生化監(jiān)測，因此往往待患者出現(xiàn)明顯的肝炎癥狀或黃疸時(shí)，才考慮檢查肝生化。對于中藥所致的肝損傷的治療與一般的藥物性肝損傷處理原則相同，在高度懷疑中草藥肝毒性時(shí)，需立即停用可疑的中藥，對患者進(jìn)行密切觀察［8］。本組資料大多數(shù)患者預(yù)后相對較好，大多數(shù)病例從停止可疑藥物致肝損傷完全康復(fù)的時(shí)間一般在1周內(nèi)迅速改善，完全正常需要2～3個(gè)月［15］，有10例患者恢復(fù)時(shí)間大于90 d，但均在180 d內(nèi)恢復(fù)。2例患者出現(xiàn)急性肝衰竭而死亡。在本項(xiàng)研究中，引起肝損傷的中藥種類繁多，最多見的單一藥物為何首烏和雷公藤，多數(shù)藥物為中成藥，其中含有多種中藥成分，因此難以確定是何種藥物或成分導(dǎo)致肝損傷，另外超過一半的中藥制劑藥名不詳。

目前國內(nèi)外都存在對中藥缺乏良好的調(diào)控和監(jiān)管的問題［1－2］，因此醫(yī)生和公眾應(yīng)該意識(shí)到中藥的肝毒性，在出現(xiàn)不明原因的肝損傷后，特別需要注意仔細(xì)詢問中藥或保健藥品的使用情況。目前中藥所致肝損傷真實(shí)發(fā)病率以及發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，因此有必要進(jìn)一步開展中藥的專項(xiàng)研究。

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