埃索美拉唑聯合氟哌噻噸美利曲辛治療難治性胃食管反流病的多中心臨床觀察研究

王亞雷，王偉偉，許建明，李仁君，李 敏，吳 軍，張開光，牛小平，韓 真

(1.安徽醫科大學第一附屬醫院，安徽合肥 230022;2.安徽醫科大學附屬安慶醫院，安徽安慶 236000;3.淮南朝陽醫院，安徽 淮南 232000;4.安徽醫科大學附屬省立醫院，安徽合肥 230001;5.皖南醫學院附屬弋磯山醫院，安徽蕪湖 241000)

質子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)抑酸治療是目前臨床上胃食管反流病(gastroesopheal reflux disease，GERD)患者的標準治療。經過4周或8周的治療，絕大多數患者癥狀可以得到很好的緩解，但仍有約10% ～40%的患者癥狀不能完全緩解［1］。有研究發現，對于GERD患者在給予質子泵抑制劑治療的同時，加用一些三環類抗抑郁藥或5-羥色胺再攝取抑制劑等藥物有利于緩解患者的癥狀［2－4］。本研究采用埃索美拉唑聯合氟哌噻噸美利曲辛對難治性胃食管反流病患者進行了多中心臨床觀察研究，以探討聯合治療的有效性。

1 資料與方法

1.1 病例資料 收集2012年7月—2013年6月5家醫院(安徽醫科大學第一附屬醫院、安徽醫科大學附屬安慶醫院、淮南朝陽醫院、安徽醫科大學附屬省立醫院、皖南醫學院附屬弋磯山醫院)消化內科門診就診的GERD患者。患者符合下列條件之一者入選:(1)有典型燒心、反流等癥狀，癥狀持續1月以上，平均每周≥3次，胃鏡檢查診斷為反流性食管炎者;(2)有典型燒心、反流等癥狀，癥狀持續1月以上，平均每周≥3次，胃鏡檢查無食管黏膜破損，且反流性疾病問卷(reflux disease questionnaire，RDQ)積分≥12分。

1.2 方法 給予患者口服埃索美拉唑40 mg·d－1，治療2周后，對患者的癥狀進行評估。以癥狀發作頻率每周＜2次作為癥狀緩解的標準。癥狀緩解者，予埃索美拉唑20 mg·d－1繼續治療4周;癥狀未緩解者，予埃索美拉唑20 mg·d－1聯合氟哌噻噸美利曲辛21 mg·d－1治療4周。治療開始前及結束后均行反流性疾病問卷(RDQ)、綜合醫院焦慮抑郁量表(hospital anxiety and depression scale，HADS)評分。在HADS評分中，奇數問題為焦慮亞量表，偶數問題為抑郁亞量表，0～7分屬無癥狀;8～10分屬可疑存在;11～21分屬肯定存在。

1.3 統計學處理 采用SPSS 13.0統計軟件分析，數據以(±s)表示，計量資料比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，連續性變量采用Pearson相關，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料 共收集入組GERD患者189例，其中男91例，女98例，年齡20～79(50.37±11.28)歲。其中反流性食管炎(RE)患者56例，非糜爛性反流病(NERD)患者133例。

2.2 患者治療情況 在189例患者中，埃索美拉唑40 mg·d－1治療2周后，70例(37.0%)癥狀完全緩解。癥狀未緩解的119例(63.0%)GERD患者，予以PPI聯合氟哌噻噸美利曲辛治療4周后，有92例(77.3%)癥狀達緩解標準，27例(22.7%)GERD癥狀未達緩解標準。

2.3 埃索美拉唑治療有效患者與無效患者的癥狀嚴重程度和焦慮抑郁狀態情況 PPI治療有效患者初始RDQ積分為(18.79±7.83)分，PPI治療無效患者初始 RDQ 積分為(20.29±6.30)分，兩者比較沒有顯著性差異(P ＞0.05)。HADS評分發現，PPI治療無效患者的焦慮抑郁狀態治療前所占的比例及積分均顯著高于PPI治療有效患者，差異有統計學意義(P ＜0.05)，見表1。

表1 PPI治療有效患者與無效患者的焦慮抑郁狀態比較

2.4 聯合治療癥狀緩解與未緩解患者的焦慮抑郁狀態情況PPI治療癥狀未緩解、聯合治療癥狀緩解組92例，45例患者存在焦慮狀態，39例存在抑郁狀態，其中16例既存在焦慮狀態又存在抑郁狀態，而另外24例患者沒有焦慮或抑郁狀態;聯合治療癥狀未緩解的27例患者中有9例存在焦慮狀態，8例存在抑郁狀態，其中4例既存在焦慮狀態又存在抑郁狀態，另外14例患者沒有焦慮或抑郁狀態。聯合治療癥狀緩解和未緩解患者的焦慮抑郁狀態治療前積分差異無統計學意義(P ＞0.05)，見表 2。

表2 埃索美拉唑聯合氟哌噻噸美利曲辛治療癥狀緩解與未緩解者治療前焦慮抑郁積分比較

2.5 聯合治療患者的焦慮抑郁積分的變化情況 對聯合治療患者治療前后的HAD評分進行比較分析，不論癥狀是否緩解，其治療后焦慮抑郁積分均較治療前明顯下降，差異有統計學意義(P ＜0.05)，見表 3。

表3 聯合治療前后的焦慮抑郁積分變化情況

3 討論

“難治性胃食管反流病”常被用于描述GERD患者在經過正規的PPI治療后，癥狀仍不能完全緩解。但目前缺乏公認的標準來界定難治性胃食管反流病患者接受PPI治療的劑量、療程、癥狀的嚴重程度等［5－6］。據報道10% ～40%的GERD患者經標準劑量的PPI治療癥狀無法完全緩解，而我們的研究發現有63.0%的GERD患者經過雙倍劑量PPI治療2周后癥狀未得到完全緩解。可能的原因有:(1)本研究中GERD患者接受PPI治療2周，短于國外報道的4周療程［1］。選擇2周，是因為國內外GERD治療共識意見推薦以標準劑量PPI，治療1～2周，作為GERD的經驗性治療的療程［5，7］。(2)本研究的療效評判標準主要依據 GERD的Montreal定義，即1周出現2次以上輕度癥狀或1周出現1次以上中/重度癥狀往往會被患者認為存在不適，進而影響生活質量［8］。但是目前嚴格按此定義評判療效的研究較少。

有專家提出，對根據食道pH阻抗監測的結果可以將對PPI療效不佳的患者分為四組:(1)過度反流，且與患者癥狀相關;(2)生理性反流，且與患者癥狀相關;(3)過度反流，但與患者癥狀不相關;(4)生理性反流，與患者癥狀不相關。對第一組患者可以通過增加PPI的劑量、更換PPI種類等方法，而對于其他組的患者可能都需要采用其他的治療方法，如加用三環類抗抑郁藥、5-羥色胺再攝取抑制劑等藥物以緩解癥狀［9］。

氟哌噻噸美利曲辛片是小劑量氟哌噻噸和小劑量美利曲辛組成的一種復合制劑，有助于改善患者因精神心理因素或疾病本身引發的焦慮、抑郁等癥狀。而且該藥起效較快，患者易于接受。我們的研究發現，常規PPI治療效果欠佳的119例GERD患者予以PPI聯合氟哌噻噸美利曲辛治療后，92例(77.3%)GERD患者的癥狀達緩解標準，同時不論癥狀是否緩解，聯合治療后患者的焦慮抑郁狀態的積分都較治療前明顯降低。這與國內外許多其他研究結果基本一致［10－12］。

我們的研究還發現，在聯合治療癥狀得到緩解的92例GERD患者中，有24例患者在治療前后均無焦慮抑郁狀態，但是患者在經過常規PPI治療效果不佳時，聯合應用PPI和氟哌噻噸美利曲辛，其癥狀也得到緩解。這種現象提示氟哌噻噸美利曲辛不僅可以通過改善GERD患者的焦慮抑郁狀態從而緩解癥狀，可能還存在其他緩解GERD癥狀的機制，如降低食道高敏感性、改善食道下括約肌張力等，這尚需通過進一步研究證實［3，13］。

本研究中，PPI治療效果欠佳的GERD患者在經過PPI聯合氟哌噻噸美利曲辛治療后，27例GERD患者癥狀未緩解，但是患者的焦慮抑郁狀態較治療前明顯好轉。這部分患者可能還存在影響癥狀的其他因素，如不良的飲食生活方式、文化程度低、重體力活動等，具體有待進一步研究。

總之，PPI聯合氟哌噻噸美利曲辛可以有效緩解對PPI療效不佳GERD患者的癥狀，改善其焦慮抑郁狀態。

［1］El-Serag H，Becher A，Jones R.Systematic review:persistent reflux symptoms on proton pump inhibitor therapy in primary care and community studies［J］.Aliment Pharmacol Ther，2010，32(6):720 －737.

［2］Viazis N，Keyoglou A，Kanellopoulos AK，et al.Selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of hypersensitive esophagus:a randomized，double-blind，placebo-controlled study［J］.Am JGastroenterol，2012，107(11):1662 － 1667.

［3］Weijenborg PW，de Schepper HS，Smout AJ，et al.Effects of antidepressnats in patients with functional esophageal disorders or gastroesophageal reflux disease:a systematic review［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2015，13(2):251 － 259.

［4］Ostovaneh MR，Saeidi B，Hajifathalian K，et al.Comparing omeprazole with fluoxetine for treatment of patients with heartburn and normal endoscopy who failed once daily proton pump inhibitors:double-blind，place-controlled trail［J］.Neurogastroenterol Motil，2014，26(5):670 －678.

［5］Katz PO，Gerson LB，Vela MF，et al.Guidelines for the Diagnosis and Management of Gastroesophageal Reflux Disease［J］.Am J Gastroenterol，2013，108(2):308 －328.

［6］Ates F，Francis DO，Vaezi MF.Refractory gastroesophageal reflux disease:advances and treatment［J］.Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2014，8(6):657 － 667.

［7］中華醫學會消化病學分會.2014中國胃食管反流病專家共識意見［J］.中華消化雜志，2014，34(10):649 －661.

［8］Vakil N，van Zanten SV，Kahrilas P，et al.The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease:a global evidence-based consensus［J］.Am J Gastroenterol，2006，101(8):1900－1920.

［9］Boeckstaens G，El-Serag HB，Smout AJ，et al.Symptomatic reflux disease:the present，the past and the future［J］.Gut，2014，63(7):1185－1193.

［10］季潔如，陳勝良.氟哌噻噸美利曲辛片輔助治療非糜爛性食管反流病的 Meta分析［J］.臨床消化病雜志，2012，24(5):262－264.

［11］李 堅，李璟寰，林煜光.胃食管返流病患者應用黛力新療效觀察［J］.中國現代藥物應用，2013，7(11):23 －25.

［12］鄭 紅，鄭 容.黛力新治療非糜爛性反流病合并焦慮抑郁32例臨床觀察［J］.當代醫學，2011，17(6):136 －137.

［13］Broekaert D，Vos R，Sifrim D.The influence of citalopram，a selective 5-hydroxytryptamine reuptake inhibitor，on esophageal sensitivity and motility in man［J］.Gastroenterology，2001，120(5):A629.