比索洛爾對充血性心力衰竭患者心功能及神經內分泌因子的影響

向良浩

(中國人民解放軍第92醫院心血管內分泌科，福建南平 353000)

充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)是心血管疾病發展到晚期的常見癥狀之一，也是最常見的死亡原因，預后很差，患者的生活質量較低。如何有效地治療充血性心力衰竭一直是臨床醫療工作者和研究人員重視的研究課題。β受體阻滯劑是近年來治療心力衰竭的重大進展之一，臨床使用后發現，該類藥物可以降低心衰患者的死亡率，改善病人的心臟功能，提高患者的生活質量［1］。

比索洛爾是第二代β受體阻滯劑，對β1受體具有高度的選擇性，且無內源性擬交感活性和膜穩定性［2］。心衰患者使用后可減緩病情惡化，逆轉心室重塑和心力衰竭的進程，逐步恢復機體的正常代償機制。

有學者認為，心力衰竭是神經內分泌介導的累及心臟、腎臟、肺部等多器官組織的慢性全身性綜合病癥;另有文獻報道多種神經內分泌因子，諸如血漿心鈉素(ANP)、內皮素(ET)、血栓素(TXB2)、腦鈉肽(BNP)等與心衰的發生發展密切相關，且在一定程度上可以作為評價心功能受損程度的臨床檢測指標［3－6］。

我們對2010—2014年在我院就診的充血性心力衰竭患者在服用比索洛爾進行治療后心功能和多種神經內分泌因子的變化進行了檢測，進一步探討比索洛爾治療充血性心力衰竭的機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 充血性心力衰竭患者53例，其中男28例，女25例;年齡45～73歲，平均年齡為(51.3±9.7)歲。其中肺源性心臟病7例，風濕性心臟病21例，擴張型心肌病8例，冠心病17例。按美國紐約心臟病學會(NYHA)標準分級，入院時心功能Ⅱ級16例，Ⅲ級19例，Ⅳ級18例。隨機將以上患者分為兩組，治療組27例按時服用比索洛爾(商品名博蘇，北京四環制藥廠生產，批號:0803032)，每天1.25 mg，對照組26例服用同等劑量的安慰劑。

1.2 檢測指標 兩組用藥前和用藥12周后分別檢測:(1)心功能:心率，心臟結構［左心房內徑(LAD)、左心室舒張末徑(LVEDd)、左心室收縮末徑(LAESd)］，左心室功能［左心室射血分數(LVEF)］和6 min行走距離;(2)采集患者晨起空腹時靜脈血10 mL，加入抗凝劑和抑肽酶，立即或4 h內用ELISA法測定血漿中腦鈉肽(BNP)、內皮素(ET)和心鈉素(ANP)的水平(試劑盒均由北京科美東雅生物科技有限公司提供，批號分別為:1204019，1309007，1302013)，嚴格按照說明書的步驟操作;腎上腺素(NE)的血漿濃度用高效液相色譜檢測;β-內啡肽的濃度采用放射免疫法檢測(試劑盒由北京普爾偉業生物科技有限公司提供，批號為1009211)。

1.3 統計學分析 采用GraphPad Prism 5.0軟件分析各指標之間的差異和相關性。采用t檢驗比較各組治療前后差異的顯著性，結果以(±s)表示，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

比較充血性心衰患者和對照組用藥前后心率、LAD、LVEDd、LAESd、LVEF和6 min行走距離，見表1。通過t檢驗比較各項指標的變化差異，發現比索洛爾治療后，心率、LVEDd、LAESd、LVEF和6 min行走距離較治療前均有顯著改善(P＜0.05)，LAD的變化沒有顯著性差異。

表1 兩組治療前后心功能指標的比較

同時我們也檢測了心衰患者和對照組的血漿中神經內分泌因子的變化，如表2所示。心衰患者的神經內分泌因子表現為過度激活，血漿水平較正常對照組明顯偏高。使用比索洛爾治療后，ANP、BNP、ET和β-內啡肽的血漿水平顯著下降，逐漸趨于正常(P＜0.05)。選取變化差異最明顯的心率作為心功能的代表，采用Pearson相關分析受試者心功能和神經內分泌因子變化的相關性，見表3，可見心率的變化和ANP、BNP、ET、β-內啡肽的血漿水平的變化呈正相關，即心臟功能的改善伴隨著神經內分泌因子的水平下調;比索洛爾對健康對照組的神經內分泌因子也有調節作用。

表2 治療前后神經內分泌因子的變化比較

3 討論

充血性心力衰竭是各種心臟疾病的最終過程，常見的高血壓、冠心病、心肌病均可走向心衰，且具有很高的致殘致死率。隨著各方面研究的不斷深入，心衰的機制得到解釋。開始人們認為心力衰竭的主要原因是心室重構，包括心肌重量的增加、心腔容量增大、心室性狀改變和間質纖維化［7］。后來的研究發現，病理性的神經激素可以引發心衰的癥狀，糾正異常的神經激素水平，改善患者的預后，所以這些證據證實了神經內分泌因子的過度激活也是心衰的原因之一［8］。

表3 心率和神經內分泌因子的相關分析

腦鈉肽(BNP)是一種由17個氨基酸組成的多肽，主要合成部位為心肌細胞，有較強的舒張血管的作用，其分泌量增加意味著心肌缺血、受損、壞死或心室負荷過重。大量數據證明，血漿BNP水平與充血性心力衰竭患者的心功能病程密切相關，可以作為心衰患者心功能評價的標準之一［9－10］。

內皮素(ET)是目前已知的促進血管收縮的最強的活性物質之一，在生理狀態下血漿濃度很低;當內皮細胞受損、組織缺血缺氧的情況下，大量的ET合成并入血，參與疾病的進程。心力衰竭時，心肌細胞缺血缺氧，多種調節系統刺激ET的合成和釋放入血［4］，因此，ET也可以作為心功能的評價指標之一。

心鈉素(ANP)是一種心臟內分泌激素，有擴張血管、抑制腎素分泌等作用。有文獻報道，心力衰竭時ANP的升高是對ET升高的一種拮抗，是ET的內源性生物效應拮抗劑［3，11］。所以，ANP也是評價心功能的一個重要指標。

β-內啡肽為內源性阿片肽，是強烈的阿片受體激動劑，在鎮痛、調節呼吸、循環、消化和下丘腦—垂體—靶腺功能方面起重要作用。研究發現在心臟各血管中也有β-內啡肽及受體分布，心肌細胞也可合成分泌β-內啡肽，并且參與了心血管功能的調節。通過與其在心血管系統中的受體結合而起作用，激動心臟κ受體不僅對正常狀態下的心肌有負性肌力作用，而且對激動 β-腎上腺受體的正性肌力有拮抗作用［12］。所以β-內啡肽作為臨床心功能的評價指標已得到公認。

在我們的研究中，血漿中BNP、ANP、ET和β－內啡肽的血漿水平作為心功能的評價指標來比較比索洛爾對充血性心力衰竭的治療效果，結果顯示比索洛爾可降低以上因子的血漿水平，改善患者心功能。

在心力衰竭發生時，交感神經系統長期處于興奮狀態，繼而導致兒茶酚胺的血液濃度的升高和腎素—血管緊張素—醛固醇系統(RAAS)持續活化，從而又引起血漿NE和腎上腺素濃度異常增高，局部和整體的腎素、血管緊張素以及醛固酮濃度增高，體內許多生物活性因子和激素異常活化。這些變化使機體產生代償反應，使心衰進一步惡化，形成一種惡性循環［13］。血漿NE的升高是交感神經激活的標志，也是心力衰竭發生的標志之一。

腎上腺素β受體阻滯劑是臨床上治療心力衰竭的常用藥物之一，該類藥物的治療機制包括:通過上調心臟β1受體的密度，改善心肌的收縮功能，減少心肌的損傷;抑制神經激素內分泌的激活，降低外周血管阻力，減輕心臟后負荷;增加冠狀動脈血流量，改善心肌缺血的癥狀;降低致死性心律失常的發病率，減少心源性猝死危險性等［1］。包括卡維地洛、普萘洛爾、美托洛爾、阿替洛爾等在內的多種β受體阻滯劑已經成為臨床上治療心力衰竭等心腦血管疾病使用最多的藥物。

比索洛爾是一種高選擇性的β1受體阻滯劑，對心力衰竭有良好的治療效果，其機制主要認為是對β1受體密度和心率的改善。目前越來越多的研究側重于其阻斷心力衰竭是RAAS的過度活化。

本研究顯示，我院的充血性心衰患者心功能下降，血漿中BNP、ANP、ET和NE的血漿水平明顯偏高;接受比索洛爾治療后，心功能得到明顯改善，檢測的神經內分泌因子的血漿水平降低至接近正常水平，且變化趨勢與心功能的改善呈負相關關系，即心功能的改善伴隨著神經內分泌因子血漿濃度的下降。因此，所得結果和結論補充和完善了以比索洛爾為代表的β1受體阻滯劑治療充血性心力衰竭的機制，為大規模臨床研究和應用提供實驗依據和治療思路。

［1］黃震華.比索洛爾在心力衰竭治療中的應用［J］.中國新藥與臨床雜志，2006，25(6):471 －473.

［2］俞文萍，羅 明，鄧 兵，等.比索洛爾治療心力衰竭療效和β－1受體多態性的相關性研究［J］.中華心血管病雜志，2009，34(9):776－780.

［3］梁大興，饒惠清，聶振榮，等.充血性心力衰竭與多種神經內分泌因子的相關性研究［J］.中國綜合臨床，2006，22(10):867－868.

［4］李明剛，付翠芝，薛景勇.充血性心力衰竭患者血漿的內皮素水平的探討［J］.中國綜合臨床，2000，16(11):813 －814.

［5］李大偉，周發展.比索洛爾治療充血性心力衰竭對血漿腦鈉肽水平的影響［J］.中國實用醫刊，2011，38(1):59 －61.

［6］馬 林.比索洛爾治療充血性心力衰竭的臨床療效觀察［J］.福建醫藥雜志，2005，27(6):155 －156.

［7］殷宇剛，嚴 斌.比索洛爾干預高血壓慢性心力衰竭左心室重構的研究［J］.中華老年心腦血管病雜志，2012，14(10):1054－1056.

［8］中華醫學會心血管病分會.慢性心力衰竭診斷治療指南［J］.中華心血管病雜志，2007，35(12):1076 －1095.

［9］王石林，譚小穎.對充血性心力衰竭患者腦鈉肽標志物的評價［J］.中國基層醫藥，2010，17(11):1488 －1489.

［10］孫 虹，李兆芝，李鶴勛.比索洛爾對充血性心力衰竭患者血漿腦鈉肽水平的影響［J］.中國基層醫藥，2011，18(23):3192－3194.

［11］沈永強.充血性心力衰竭患者血漿內皮素及心鈉素測定的臨床評價［J］.中國介入心臟病學雜志，2000，8(4):224 －226.

［12］李曉恒，李燕平，王亞宏.慢性心力衰竭患者β-內啡肽及神經肽Y水平與心功能的關系研究［J］.陜西醫學雜志，2012，41(12):1591－1593.

［13］Grassi G，Seravalle G，Quarti－ Trevano F，et al.Sympathetic activation in congestive heart failare:evidence，consequences and therapeutic implication［J］.Curr Vasc Pharmacol，2009，7(2):137－145.