1 162例/次丙戊酸鈉血藥濃度監測與影響因素分析

李 丹，韓靜靜，顧 劍，吳 杰，宋金春，李榮凌

(武漢大學人民醫院1.藥學部;2.醫院感染管理辦公室;3.檢驗科，湖北武漢 430060)

丙戊酸鈉(sodium valproate，VPA)是臨床上常用的一線廣譜抗癲癇藥，適用于各型癲癇，對全身性癲癇的失神發作、肌陣攣發作和強直陣攣發作有效，對單純部分性發作和復雜性部分發作也有一定療效［1］。但該藥治療窗較窄，個體吸收代謝差異較大，血藥濃度易受藥物相互作用的影響，

臨床給藥劑量難以把握，因此需要進行血藥濃度監測來保證用藥的安全性和有效性［2］。本文通過對我院1 162例/次癲癇患者丙戊酸鈉血藥濃度進行回顧性分析，探討患者的性別、年齡以及合并用藥等因素與血藥濃度的關系，為臨床上該藥的合理應用提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 儀器與試劑 藥物濃度采用酶擴增均相免疫分析法(EMIT)測定，儀器為德國西門子viva－E全自動藥物檢測分析儀，VPA檢測試劑盒、質控試劑盒以及定標液來源于德國西門子醫學診斷試劑公司。

1.2 一般資料 采用回顧性調查方法，搜集2011年10月—2014年2月我院診斷為癲癇的住院和門診患者，共1 162例，男735例，女427例，患者的年齡范圍為0.75～92歲。

1.3 血樣的采集及測定 患者一般口服VPA給藥，每日按15 mg·kg－1體重給藥，分3次服用，劑型為片劑。對于口服患者，需服用VPA 1周以上，測其穩態血藥濃度(至少5～7個t1/2)。采集清晨空腹靜脈血(服藥前)2 mL，分離血清。

1.4 血藥濃度的判斷標準 根據文獻［3－4］以及我院的參考標準，VPA的有效藥物濃度(治療窗)為50～100 mg·L－1。

1.5 統計學方法 采用SPSS 18.0統計軟件進行數據統計。血藥濃度結果采用均值±標準差表示。各種影響因素分析為卡方檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 VPA血藥濃度監測結果的總體情況 監測的1162例/次中，588 例/次(50.60%)位于 50 ～ 100 mg·L－1，359例/次(30.90%)＜50 mg·L－1，215 例/次(18.50%)＞ 100 mg·L－1。男性患者在治療窗范圍內的為364例/次，比例為49.52%。女性患者在治療窗范圍內的為224例/次，比例為52.46%。由此可見，服用VPA患者血液濃度在治療窗范圍中的比例不高，只有50.60%的比例，這與文獻報道結果一致［5－7］。

2.2 VPA血藥濃度與年齡的關系 患者體內VPA血藥濃度與年齡的相關性見表1。不同年齡段患者VPA血藥濃度監測結果平均數見表2。統計分析表明，VPA血藥濃度與年齡相關(P＜0.05)。通過比較各個年齡段的均數，0～18歲患者的VPA血藥濃度高于成年(19～60歲)和老年患者(＞60歲)。

2.3 VPA血藥濃度與性別的關系 不同年齡段患者VPA血藥濃度與性別的相關性見表3。統計分析后發現VPA血藥濃度與性別相關(P＜0.05)。

2.4 VPA血藥濃度與合并用藥的關系 聯合用藥與單用VPA的平均血藥濃度及相關性見表4。統計分析結果提示，患者是否合并用藥與VPA的血藥濃度相關(表4)。患者單用VPA的平均血藥濃度高于合用卡馬西平的患者，而低于合用碳酸鋰的患者。

表1 患者體內VPA的血藥濃度與年齡因素的相關性

3 討論

3.1 年齡和性別對VPA血藥濃度的影響 通過對不同年齡段患者VPA血藥濃度在不同濃度范圍內的比例進行統計分析后，發現未成年人(0～18歲)的平均血藥濃度較中青年患者(19～60歲)及老年患者(＞60歲)的平均血藥濃度偏高，且差異有統計學意義(P＜0.05)，因此應更加重視和加強少年兒童癲癇患者的血藥濃度監測，并根據監測結果進行調整給藥劑量。不同性別的患者VPA的平均血藥濃度，在不同年齡段存在差異。其中，18歲以上的女性患者VPA平均血藥濃度高于男性患者，差異有統計學意義(P＜0.05)。我國的成年男性患者抽煙，飲酒等不良的生活習慣誘導了其體內代謝酶的活性，從而加速了藥物的清除。

表2 不同年齡段患者VPA血藥濃度的監測結果值

表3 患者體內VPA的血藥濃度與性別因素的相關性

表4 患者體內VPA的血藥濃度與合并用藥因素的關聯性分析

3.2 合并用藥對VPA血藥濃度的影響 本研究收集的病例神經內、外科和精神科統計分析結果顯示合并用藥組與單用VPA組之間存在顯著差異(P＜0.05)。數據分析表明合用碳酸鋰的病人的VPA濃度相對偏高，且VPA＞100 mg·L－1的患者比例為38.71%，這提示臨床醫生尤其要關注精神科同時合用VPA和碳酸鋰的病人，注意VPA血藥濃度監測，以確保患者用藥安全。卡馬西平作為抗癲癇的首選藥物，其對肝藥酶存在誘導作用［8］，本研究中合用卡馬西平的患者體內VPA的血藥濃度顯著低于單用VPA的患者，且VPA＜50 mg·L－1的患者比例為44.29%。研究表明，一些具有酶誘導作用的抗癲癇藥如苯妥英鈉［9］，苯巴比妥，普里酮(去氧苯巴比妥)和卡馬西平可以增加VPA的清除。VPA對肝藥酶無誘導作用，但其作為肝藥酶的抑制劑，也可能導致苯妥英，地西泮，華法林，阿米替林和氯丙嗪的濃度升高［10］。

日本學者［11］研究表明:碳青霉烯類抗生素(美羅培南、亞胺培南等)會降低VPA在血清中的藥物濃度。主要是因為該類抗生素影響了VPA在小腸的吸收，肝臟中的葡萄糖醛酸化，血液中的處置以及腎臟中的排泄過程。

3.3 飲食因素 有文獻研究顯示［12］:在給予大豆提取物后大鼠體內UDP－葡萄糖醛酸轉移酶(UGT)水平有所升高，從而增加了VPA的體內結合而排出。該研究結果提示:含豆類食物的大量攝入可能會降低人體內VPA的藥物濃度。

3.4 監測方法的影響 目前對于VPA監測的常用方法有高效液相色譜法、液質聯用技術、氣相色譜法、高效毛細管電泳法和標記免疫分析法等［13］。而普遍采用的治療藥物監測方法是免疫分析法，根據標記物性質不同，可分為放射免疫法、酶免疫法和熒光免疫法。實際應用中以熒光偏振免疫法和均相酶放大免疫法(EMIT)應用較為廣泛，其操作簡便，靈敏度高，獲取結果時間較短，已成為臨床用于評判療效的重要依據［14－15］。

最后，由于醫患關系的緊張，且VPA的個體差異較大，導致目前很多醫生為首次服用VPA的患者制定臨床給藥方案時，都從低劑量開始，避免發生不良反應而導致必要的醫患糾紛。

3.5 小結

本文通過對本院1 162例/次患者的血藥濃度進行監測結果進行回顧性分析，并結合影響VPA血藥濃度的因素，發現其與性別，年齡以及合并用藥情況相關。最后結合文獻，從性別、年齡，合并用藥，患者飲食因素，個體差異以及監測方法等方面探討了可能影響VPA血藥濃度的因素，為臨床上合理用藥和制定個體化給藥方案提供參考依據。

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