阿米卡星在嚴重敗血癥患者體內的藥代動力學研究

陳平雄，齊 蕓

(海南省海口市人民醫院急診外科，海南海口 570208)

重癥感染患者具有高發病率和高死亡率的特點，50%的嚴重敗血癥患者很可能會死于醫院中，不合適抗生素治療很可能會導致最后治療失敗，增加患者的死亡率［1-4］。阿米卡星是氨基糖苷類抗生素的典型代表藥物［5-6］。阿米卡星具有劑量依賴性，血清藥物高峰濃度具有很強的抗感染作用［7-8］，因此，臨床上對于ICU敗血癥患者，最佳阿米卡星劑量可能要高于常規劑量，才能達到更好的療效［9-10］。但是，高劑量的阿米卡星應用于ICU敗血癥患者體內的藥代動力學研究很少［10-15］。因此，我們初步探討首劑量25 mg·kg-1阿米卡星在重癥敗血癥患者體內的代謝動力學和血液動力學的關系，為此藥的臨床應用提供一定的臨床研究資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集于2012年1月—2013年7月來我院ICU住院的30例嚴重敗血癥患者。我們的研究已經通過人與動物醫學研究倫理學委員會的批準，每名患者被告知研究目的，并簽下知情同意書。

我們納入入住ICU的革蘭陰性(G-)敗血癥患者接受阿米卡星藥物治療。排除標準如下:年齡低于18周歲，或者高于65周歲患者，懷孕患者，大面積燒傷患者(＞20%體表面積)，腹水，腎功能不全患者(肌酐清除率小于6 060 mL·min-1)，耳蝸前庭功能異常患者，重癥肌無力患者，氨基糖苷類藥物過敏患者，腦膜炎患者，心內膜炎，免疫缺陷患者，氨基糖苷類藥物治療超過2周者。根據抗生素治療的經驗，首劑量25 mg·kg-1阿米卡星靜脈注射超過60 min，可以聯合應用β內酰胺類或者青霉素類抗生素。

1.2 血藥濃度檢測 在靜脈輸液的0、0.25、0.5、1.5、4.0、8.0、12.0、18.0、24.0 h 時，通過輸液裝置對每名患者采集5 mL血液標本(不加抗凝劑)，當血液完全凝集后(15～30 min)，4℃離心，收集血清放入-80℃冰箱保存。通過熒光偏光免疫測定法，應用TDx分析儀 (Germany)檢測血清中阿米卡星的藥物濃度。根據儀器使用說明，儀器檢測的低限值是0.6 mg·L-1，低濃度時(5 mg·L-1)，中等濃度(15 mg·L-1)和高濃度(30 mg·L-1)的精確度分別是 3.18%，2.62%和 2.50%。

1.3 數據收集整理 記錄所有患者住院的基本信息包括:年齡，性別，體重(TBW)，根據 APACHEII(the Acute Physiology and Chronic Health Evaluation)對疾病進行嚴重性分級［16］，記錄中心靜脈壓(CVP)，并進行入院和24 h后各項實驗室檢查:全血細胞計數(CBC)，血清肌酸酐(SCr)，血尿素氮(BUN)，肝功能實驗，電解質檢測等。通過Cockcroft and Gault方程式評估肌酸酐清除率(CCr)［17］。

1.4 藥代動力學檢測 應用non-compartmental模型分析每名患者阿米卡星的藥物代謝動力學的各個指標［18］，藥物分布的總容量 Vd(Total volume of distribution)，總體清除率Cl(total body clearance)，代謝半衰期(t1/2)，24 h內曲線下面積AUC(area under the curve)，峰值(完全輸液阿米卡星30 min后的濃度)，波谷(開始輸液24 h后的濃度)。通過預測 Vd 平均值0.4 L·kg-1，峰值 ＞ 64 mg·L-1被認為是最佳濃度，毒性的閾值通過波谷＞5 mg·L-1來確定［10，12］。

2 結果

2.1 研究對象基本資料 30例重癥患者被確診為嚴重敗血癥，具有阿米卡星治療適應證，其基本信息和實驗室檢查結果見表1。

表1 研究對象的基本信息表

2.2 藥物代謝動力學結果 阿米卡星的中間劑量是1 500 mg(1 300～2 000)mg，通過靜脈輸液60 min以上。阿米卡星主要藥代動力學參數見表2，阿米卡星的血清濃度—時間曲線見圖1。阿米卡星在重癥患者體內 Vd19和 Cl20分別是(0.36±0.07)L·kg-1，(3.88 ±0.94)mL·min-1·kg-1，與非重癥患者體內 Vd為0.25 L·kg-1和 Cl為1.37 mL·min-1·kg-1進行比較，具有統計學差異(P ＜0.05)［19-20］。

表2 研究對象的藥代動力學參數結果

2.3 阿米卡星血液藥物檢測結果 75%重癥患者血清中阿米卡星的峰值濃度是＞64 mg·L-1(見圖2)，沒有患者具有波谷濃度＞5 mg·L-1(見圖3)。阿米卡星藥代動力學各個參數之間的關系，患者Vd，Cl和患者的年齡，體重，APACHEⅡ評分，CCr和SCr之間都具有一定的相關性，見表3。APACHEⅡ評分與阿米卡星的Vd之間具有明顯的相關性(P＜0.05)。患者阿米卡星 Cl中，CCr與 SCr之間具有明顯的相關性(P＜0.05)。其他變量與阿米卡星Cl，Vd之間未發現明顯的相關性。

表3 阿米卡星藥代動力學與患者相關因素間的關系

3 討論

目前，高劑量阿米卡星對ICU敗血癥患者的應用研究很少［10，13］。我們研究結果展現了，首劑量25 mg·kg-1阿米卡星的藥代動力學和此劑量阿米卡星對嚴重敗血癥患者的影響。當前的研究結果提示，對于重癥敗血癥患者，阿米卡星的藥代動力學具有很大的變化。因此，對于重癥敗血癥患者，有效血藥濃度需要給予更高劑量阿米卡星。重癥患者一般不會局限于同一種族人群，表現在疾病種類，嚴重程度和器官功能上都具有不同［14］。大部分在ICU應用藥物的劑量都是參考非ICU病人或者正常志愿者臨床實驗研究的結果，這些研究結果都是基于ICU患者藥代動力學參數和非ICU患者相同［21-22］。

重癥患者的氨基糖苷類藥物的藥代動力學會受到很多因素的影響，表現為Vd增加，可以導致氨基糖苷類藥物的血清藥物峰值濃度下降［23-24］。在我們的研究中，重癥患者體內Vd在第一階段是(0.43 ±0.12)L·kg-1，而有人研究評估了阿米卡星在30名重癥患者體內的藥物代謝情況，指出Vd的平均值是0.47 L·kg-1，明顯高于正常志愿者具有統計學差異［12］。有兩個研究發現，對ICU里G-菌感染患者應用阿米卡星，Vd平均值分別是0.37和 0.41 L·kg-1［10，25］。重癥患者體內 Vd 的變化受到許多因素的影響。細菌的內毒素可以導致大量炎性介質產生，影響血管內皮功能和增加滲透性［26］。水腫可以通過增加Vd和降低抗生素的血藥濃度，導致臨床上抗生素藥物治療的失敗［27-28］。我們研究發現，阿米卡星的Vd結果受到APACHEⅡ評分的影響，這與相關研究結果基本一致［29-30］。阿米卡星的首劑量與藥物的Vd具有一定的比例關系，因此，充足的首劑量藥物對于保持有效的藥物濃度具有重要的作用，從而也可以減少細菌耐藥性發生的可能性。

通過本研究顯示了敗血癥患者的生理變化相關的重要因素，及其臨床相關因素對阿米卡星的藥代動力學影響。因此，根據患者的血液動力學變化，調整阿米卡星藥物首劑量達到最佳藥效，這對于重癥患者敗血癥的快速有效的控制具有重要的意義。

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