146例不同分子亞型年輕乳腺癌的臨床病理特征分析

段海明，陳 晶，王 娜，王閩全，歐江華

(1.新疆醫科大學第二附屬醫院腫瘤外科，新疆烏魯木齊 830063;2.新疆醫科大學第一附屬醫院針灸推拿科，新疆烏魯木齊 830054;3.新疆醫科大學附屬腫瘤醫院乳腺外科，新疆烏魯木齊 830011)

乳腺癌是威脅女性健康最常見的惡性腫瘤，其中年輕乳腺癌患者由于其發病年齡早，侵襲性強［1］等特點越來越受到臨床上的廣泛關注。本研究參考國際癌癥研究署(IARC)乳腺癌流行病學調查的年齡界值，選擇≤40歲以下患者為年輕乳腺癌研究對象，并以2011年St.Gallen國際乳腺癌會議上的專家共識為依據［2］，按照免疫組織化學方法，將收集到的146例經術后病理診斷明確的浸潤性年輕乳腺癌患者按其免疫組化結果分為Luminal A型，Luminal B型，HER-2過表達型及Basal-like型，旨在探討不同分子亞型年輕乳腺癌的臨床及病理特點。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集新疆醫科大學附屬腫瘤醫院及新疆醫科大學第二附屬醫院2012年1月—2014年4月間收治的40歲以下年輕乳腺癌患者共146例，均經過術后病理證實為浸潤性乳腺癌，患者均為女性，年齡23～40歲，中位年齡36歲，占同期乳腺癌患者的13.6%(146/1 074)。

1.2 方法 患者乳腺癌組織ER(雌激素受體)，PR(孕激素受體)，HER-2(人表皮生長因子受體2)，Ki-67(腫瘤細胞增殖相關核抗原)的免疫組化檢測資料完整，ER，PR陽性病例判斷標準為:細胞核內出現棕黃色顆粒為有效陽性細胞，且陽性細胞≥10%即為陽性病例;HER-2則依據腫瘤細胞膜的著色情況以及著色腫瘤細胞的百分比分為0，+，++，+++，其中(+++)≥30%記為陽性病例，其余均為陰性;Ki-67以腫瘤細胞核著色陽性細胞≥14%記為陽性［3-4］;根據ER，PR，HER-2，Ki-67的免疫組化結果并參照2011年St.Gallen乳腺癌專家共識進行分子分型:Luminal A:［ER和(或)PR(+)，HER-2(-)，Ki67 ＜14%］;Luminal B:［ER 和(或)PR(+)，HER-2(-)，Ki67≥14%］或［ER和(或)PR(+)，HER-2(+)］;HER-2 過表達型:［ER(-)，PR(-)，HER-2(+)］;Basal-like 型:［ER(-)，PR(-)，HER-2(-)］。

1.3 觀察指標 四種不同分子亞型年輕乳腺癌的分布比例，腫瘤最大徑，病理類型，組織學分級，AJCC分期及淋巴結轉移情況。

1.4 統計學方法 所有數據均采用SPSS17.0統計軟件進行分析處理，觀測資料主要為計數資料，根據數據性質選擇卡方檢驗(普通資料)或秩和檢驗(等級資料);顯著性水準α =0.05。

2 結果

表1為不同分子亞型年輕乳腺癌的臨床病理特征的整體比較。統計結果顯示:146例40歲以下浸潤性乳腺癌患者中，Luminal A型24例;Luminal B型77例;HER2過表達型17例;Basal-like型28例。年輕乳腺癌各分子亞型在腫塊大小(P＜0.05)及組織學分級(P＜0.01)方面有顯著統計學差異，而在病理類型、淋巴結轉移及AJCC(美國腫瘤聯合會)分期方面的分布無統計學差異(P＞0.05)。

對有顯著意義的兩項指標(腫塊大小及組織學分級)，再行進一步的組間比較。發現，HER2過表達型及Basal-like型的腫塊均大于Luminal A型(P＜0.05)和Luminal B型(P＜0.05);而Luminal B型、HER2過表達型及Basal-like型的組織學分級均高于Luminal A型(P均＜0.05)，另外Basallike型的組織學分級高于Luminal B型(P＜0.05，表2)。

3 討論

乳腺癌是威脅女性健康最常見的惡性腫瘤，其發病率呈逐年上升趨勢，且發病趨向年輕化。目前結合腫瘤分子分型的概念對于從本質上認識該疾病具有重要意義。根據2011年St.Gallen國際乳腺癌會議專家共識將其分為四種分子亞型:Luminal A型、Luminal B型、HER2過表達型及Basal-like型。

據國外文獻報道年輕乳腺癌占全部乳腺癌的15%～25%［5］，本研究中年輕乳腺癌占同期患者的13.6%(146/1074)，其中Luminal A型24例，占16.4%;Luminal B型77例，占52.7%;HER2過表達型 17例，占 11.6%;Basal-like型28例，占19.2%。這與蘆海亮等［6］報道Luminal A型發病率為60.8%，Luminal B型、HER2過表達型，Basal-like型分別為9.8%、3.5%、25.9%的結果有顯著差異;而與李云芬［7］等報道的Luminal A型、Luminal B型、HER2過表達型及 Basal-like 型發病率分別為 8.2%、64.7%、16.7%、10.4%的結果相近。這種研究結論的差異主要是由于目前乳腺癌分子分型的標準尚不統一，以往大多數有關分子分型的文獻報道中并未將Ki-67納入分類標準，而2011年St.Gallen國際乳腺癌會議的專家共識在分類標準中制定了明確的Ki-67水準;另外由于新疆為多民族地區，本組資料中的研究對象分別來自漢族，維族，哈薩克族，回族等;不同民族，地域等因素也會對分子分型有一定影響［8］。

表1 不同分子亞型年輕乳腺癌的臨床病理特征整體比較/例

表2 不同分子亞型年輕乳腺癌在腫塊大小及組織學分級方面的組間比較(χ2，P)

本組資料顯示年輕乳腺癌各分子亞型在臨床病理特征方面的差別主要存在于腫塊大小和組織學分級，這與魏志敏等［9］的研究報道相符。腫塊大小方面:HER2過表達型的腫塊大于 Lumina A型(P=0.02)和 Luminal B型(P=0.035)，Basal-like型的腫塊也大于 Lumina A 型(P=0.004)和Luminal B型(P=0.003)，差異有統計學意義;組織學分級方面:Luminal B型(P=0.035)、HER2過表達型(P=0.008)、Basal-like型(P=0.000)的組織學分級均高于 Lumina A型，差異有統計學意義;另外Basal-like型的組織學分級高于Luminal B型(P=0.001)。

另外本組研究發現，在年輕乳腺癌患者中主要以Luminal B型和Basal-like型為主，分別占52.7%和19.2%。據國外文獻報道Luminal B型乳腺癌［10］的早期復發風險遠大于其他三種亞型，且被指定為是具有低孕激素受體，高擴散，激素治療較差的Lumina A型［11］，而且本研究顯示Luminal B型的組織學分級高于Lumina A型(P=0.035)，以Ⅱ級為主，占57.1%;而Basal-like型即基底細胞樣型乳腺癌，特點是腫瘤細胞不表達ER、PR及HER2，本組資料顯示在組織學分級方面Basal-like型以Ⅲ級為主，占71.4%，組間比較高于 Lumina A型(P=0.000)和 Luminal B型(P=0.001)，差異有統計學意義。Luminal B型和Basal-like型的以上特點均與年輕乳腺癌腫瘤細胞異型性較大，侵襲性強，預后較差等特點相符。

相關研究顯示HER2過表達型在原發性乳腺癌中約占20% ～30%［12］，并且HER2基因突變導致其他信號因子及傳導通路異常，致使乳腺癌危險增加。本組年輕乳腺癌患者中HER2過表達型17例，占11.6%，且腫塊直徑大于Luminal A型(P=0.02)和 Luminal B 型(P=0.035)，差異有統計學意義;組織學分級以Ⅲ級為主，占58.8%，并且組織學分級高于Luminal A型(P=0.008)。這均與相關研究顯示的其擁有最差的5年無病生存和總生存率的特點相符［13］。雖然此型患者所占比例較少，但卻引起了各方的廣泛關注，研究提示口服哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑(依維莫司)可以增加HER2過表達型癌細胞對曲妥珠單抗的敏感性［13］，這也將為HER2過表達型乳腺癌的治療提供一種新的選擇。

本研究未發現年輕乳腺癌各分子亞型在病理類型，淋巴結轉移及臨床分期方面有統計學差異。各亞型均以浸潤性導管癌為主;淋巴結轉移方面均以陰性或1～3個淋巴結轉移為主，各組間比較無差異;臨床分期方面Luminal B型、HER2過表達型、Basal-like型均以Ⅱ期為主，分別占45.4%、64.7%、60.7%;Luminal A 型以I期為主，占50%，但組間比較無統計學差異。目前通過綜合的分子分型技術可使腫瘤的分類基礎由形態學轉向以分子特征為基礎的新的腫瘤分類系統，這對于從本質上認識乳腺癌具有重要意義，但是對于侵襲性強，預后較差的年輕乳腺癌患者由于目前分子分型各項指標的檢測方法和分類標準尚不統一，且本組資料樣本量有限，故有關年輕乳腺癌不同分子亞型的臨床病理特點及個體化治療仍有待進一步臨床研究。

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