血管性認知功能障礙治療研究進展

陳宗勝，孫中武

(1.安徽省銅陵市第四人民醫院神經內科，安徽 銅陵 244000;2.安徽醫科大學第一附屬醫院神經內科，安徽合肥 230022)

血管性認知功能障礙(vascular cognitive impairment，VCI)，是 Hachinski和 Bowler等 1993 年提出的概念，是認知功能障礙的一個特定類型，由腦血管疾病危險因素和/或血管性腦損害所導致的，從輕度認知功能障礙到癡呆的一大類綜合征［1］。其臨床常分為三個亞型:非癡呆型血管性認知功能障礙(V-CIND)、血管性癡呆(VaD)和混合性癡呆(AD-CVD)，其中V-CIND是VCI最常見的亞型，是從認知功能正常到VaD的過渡階段［2］。多項流行病學及臨床研究證實，對血管病危險因素進行干預，可改善V-CIND患者的認知功能障礙并延緩其進展為VaD［3］。目前臨床上針對VCI的治療方法很多，本文對國內外VCI的治療的現狀及進展作一綜述。

1 藥物治療

1.1 VCI的預防性治療 腦血管疾病的危險因素和腦血管疾病本身都是VCI的主要病因。因此，早期識別并控制腦血管疾病的危險因素(一級預防);對于已經出現卒中或VCI的患者，進行針對性干預(二級預防)以防止再次出現卒中及減慢VCI的進展［4］。臨床用于VCI預防的藥物常見有:抗血小板藥物、他汀類調脂藥物、降壓藥物以及維生素及其復合物等。

1.1.1 抗血小板藥物 阿司匹林(aspirin)是目前在抗血小板治療中研究和應用最為廣泛的抗血小板藥物，其機制為使血小板的環氧合酶乙酰化，減少血栓素A2的生成，對血栓素A2誘導的血小板聚集產生不可逆的抑制作用，對二磷酸腺苷或腎上腺素誘導的Ⅱ相聚集也有阻抑作用，并可抑制低濃度膠原、凝血酶和抗原—抗體復合物等所致的血小板聚集和釋放反應及自發性聚集，從而減少血栓形成［5］。吳瑛［6］于2008年6月—2010年6月期間將入選的7 000例VaD患者隨機分為兩組，其中實驗組和對照組各3 500例，采用簡明精神狀態檢查量表(MMSE)得分作為治療前后的療效評估。對照組給予神經保護和控制血壓等常規治療，實驗組在此基礎上增加每晚飯后頓服腸溶阿司匹林片100 mg，持續3個月，結果發現3個月后實驗組較對照組MMSE得分有顯著差異，提示:阿司匹林能顯著改善VaD患者智能減退的癥狀。但有關其他抗血小板藥物如氯吡格雷、雙嘧達莫等，對VCI的影響仍缺乏循證醫學證據。

1.1.2 他汀類調脂藥物 他汀類藥物具有降低血漿膽固醇水平;減少動脈粥樣硬化斑塊內的巨噬細胞，減少膽固醇堆積，增強斑塊纖維帽完整性;調節血管內皮功能;阻止β-淀粉樣蛋白形成和減少載脂蛋白E分泌而減少癡呆的發生［7］。李森等［8］采用Cochrane協作網推薦的方法通過計算機檢索CNKI、萬方、維普、CBM及PubMed數據庫，檢索時間從建庫至2013年1月，查找有關他汀類藥物對血管性認知功能障礙療效的隨機對照試驗，并手工檢索進行相關補充。按納入和排除標準選擇文獻，提取資料，采用Revrnan5軟件進行Meta分析。通過檢索最終納入15個符合標準的隨機對照試驗，共計1 203例患者，其中他汀組616例，對照組587例，采用簡易智能量表(MMSE)及日常生活活動能力量表(ADL)對療效指標進行評分，結果發現他汀組的MMSE、ADL評分明顯高于對照組，提示:他汀類藥物可以改善血管性認知障礙患者的認知功能，且安全性良好。

1.1.3 降壓藥物 流行病學研究證明了高血壓與VaD發生的相關性。Posner等［9］于1991—1996年間對紐約曼哈頓北部地區1 259例65歲以上的老人進行隨訪研究，發現731例(58.1%)高血壓患者患血管性癡呆的風險是非高血壓患者的1.8倍，提示高血壓是VaD的獨立危險因素。Shah等［10］從PubMed，Ovid MEDLINE，EBSCO MEDLINE 及 Cochrane數據庫檢索自1996年1月—2009年8月期間英文發表的關于降壓藥與癡呆的相關文獻共536篇，最終篩查納入65篇符合標準的文獻，分析結果發現降壓藥物特別是血管緊張素轉換酶抑制劑和利尿劑可以降低VaD發生風險，同時可以延緩VaD發展。

1.1.4 維生素及其復合物 觀察性研究顯示抗氧化劑在VCI患者中起到保護作用，而維生素為臨床上常見的抗氧化劑。樊蘊輝等［11］于2010年5月—2011年5月期間將173例腦血管病患者和90例健康體檢正常的，按照相關標準分為VaD組(86例)、非VaD組(87例)和正常組(90例)檢測3組血漿同型半胱氨酸(Hcy)、葉酸(FA)、維生素 B12(VitB12)濃度，并對3組受檢者進行簡易智能狀態量表(MMSE)評定。結果發現VaD組患者Hcy濃度顯著高于非VaD組及正常組，FA、VitB12濃度與Hcy濃度負相關;Hcy濃度與MMSE評分呈負相關，FA、VitB12濃度與 MMSE評分呈正相關。提示:VaD高危人群應定期檢測 Hcy濃度，推薦服用VitB12和FA可預防VaD的發生。Maxwell等［12］對加拿大老年健康研究中心注冊的65歲以上社區老年人進行5年的前瞻性的流行病學調查研究顯示維生素E、維生素C及多種維生素復合物等常見抗氧化劑可以降低VCI的發生率，但對VaD或者阿爾茨海默病的發生率無影響。

1.2 VCI的對癥治療

1.2.1 膽堿酯酶抑制劑 多奈哌齊作為臨床上VCI和VaD最常用的治療藥物，是目前研究最多的膽堿酯酶抑制劑。Petrella等［13］對13例輕度認知功能障礙(MCI)患者應用膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊進行雙盲、安慰劑對照試驗研究，于干預前、12周、24周采用功能磁共振研究他們大腦皮質區活動，結果發現多奈哌齊組在腹外側前額葉皮層及左側額下回功能磁共振信號較對照組顯著活躍，提示:多奈哌齊可能是通過促進MCI患者皮質區激活從而改善MCI病人的認知功能。Malkova等［14］應用另一種膽堿酯酶抑制劑石杉堿甲A和圣克魯斯生物技術公司生產的信號通路調節劑(IDRA 21)對6只成年獼猴進行4個延長時段 (10，30，60和90 s)觀看視頻的不匹配樣本實驗，結果發現石杉堿甲A和IDRA 21能顯著提高成年獼猴的記憶和模仿能力，提示:石杉堿甲A和IDRA 21具有提高成年獼猴的視覺重認記憶功能。

1.2.2 N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑

鹽酸美金剛是NMDA受體拮抗劑，可其通過阻斷NMDA受體介導的胞內Ca2+超載，阻斷谷氨酸的產生，從而抑制興奮性氨基酸的毒性作用，減少細胞凋亡，保護神經元，進而改善患者認知功能。閆斌［15］對該院50例VaD患者隨機分為對照組和治療組，每組25例，2組基礎疾病按常規治療，對照組在常規治療上加服胞磷膽堿片，治療組在常規治療上加服鹽酸美金剛片，共12周。2組治療前后分別進行簡易精神狀態量表(MMSE)和日常生活活動能力量表(ADL)評分，結果顯示治療后鹽酸美金剛組MMSE、ADL評分明顯高于胞磷膽堿組，提示:鹽酸美金剛能有效改善患者智能及日常生活活動能力。

1.2.3 鈣離子拮抗劑 鈣離子拮抗劑主要為二氫吡啶類和二苯烷胺類，如尼莫地平和氟桂利嗪，其中尼莫地平具有良好的脂溶性，可通過血—腦屏障進入腦組織中，能有效地阻止鈣離子進入細胞內，抑制平滑肌收縮，解除腦血管痙攣，并且能選擇性地擴張腦血管，增加腦血流量，從而保護腦組織、改善認知水平。杜鵑等［16］選擇118例腦小血管病(cerebral small vessel disease，SVD)患者，包括52 例腔隙灶腦梗死(LI)和66例白質疏松(WML)患者。分別將LI和WML患者隨機分組為治療組(基礎治療加尼莫地平治療)和對照組(基礎治療)，進行6個月治療。治療前后對所有患者采用蒙特利爾認知評估量量表(MoCA)、簡易智能狀態檢查量表(MMSE)進行認知功能評價，經過6個月治療后，治療組MoCA、MMSE得分較對照組顯著升高，提示:尼莫地平治療可較好的改善SVD患者的執行功能、視空間結構能力和注意力。

2 非藥物治療

2.1 高壓氧治療 高壓氧療法(HOT)能增加血氧含量，提高血氧分壓，加大血氧彌散距離，提高抗氧自由基酶的活動，清除氧自由基，改善血液流變，改善微循環，促進側枝循環建立及促進神經組織的恢復與再生，對VaD患者認知能力和生活能力的改善有顯著療效［17］。張香菊等［18］對50例前交通動脈瘤術后患者進行高壓氧治療，治療前后分別進行簡易精神狀態量表(MMSE)和日常生活活動能力量表(ADL)評估認知功能，結果發現HOT后MMSE評分明顯升高、ADL評分明顯降低，提示:早期HOT可有效改善前交通動脈瘤患者術后認知功能障礙。

2.2 針刺治療 針刺療法以其獨特的理論體系及豐富的醫療實踐為本病的治療提供了寶貴的經驗。史洪潤等［19］將62例VaD患者隨機分為治療組和對照組，每組31例，對照組予以常規藥物治療，治療組在以常規藥物治療基礎上加井穴點刺，療程均為8周，治療前后2組分別進行簡易精神狀態量表(MMSE)和日常生活活動能力量表(ADL)評分，結果發現治療后治療組認知和行為能力評分改善明顯優于對照組，提示:針刺井穴能改善VaD患者的認知和社會行為能力。Teng等［20］將80例血管性癡呆癥患者按就診順序隨機分為3組，頭針組27例，體針組25例，對照組28例。頭針組給予針刺頭部穴區治療;體針組給予針刺軀體穴位治療;對照組給予口服都可喜治療，采用簡易精神狀態量表(MMSE)、巴氏指數(BI)評定各組治療前后的差異。結果發現治療后頭針組MMSE及BI評分較體針組及對照組比均顯著升高，提示:頭針為主治療血管性癡呆療效更顯著，能明顯改善MMSE及BI評分。

2.3 認知康復訓練 認知功能康復(cognitive rehabilitation，CR)包括對患者認知功能狀態的評估、認知損害類型的識別鑒定、認知功能康復目標的設定、康復治療方法的選定等，其目標是提高患者個體處理和解釋信息的能力，改善與每個患者的日常生活活動(activitics of daily living，ADL)相關聯的各種功能［21］。Martin 等［22］于 2007—2008 年間對 Cicerone等通過MEDLINE文獻庫檢索截止到1997年獲得的117篇和通過PubMed和Infotrieve文獻庫檢索自1998—2002年間獲得的87篇關于腦外傷及中風后認知康復療效研究的文獻進行篩查，參照最新標準篩選出97篇文獻進行再次Meta分析，包括115個治療樣本和45個對照樣本，累計共2 014例患者腦損傷后接受認知康復，870例入各種對照組。結果顯示治療后接受認知康復的治療組腦損傷患者較對照組患者在注意力、記憶及視空間等方面有明顯改善。

2.4 重復經顱磁刺激術(rTMS)治療 重復經顱磁刺激(rTMS)是在經顱磁刺激(TMS)基礎上發展起來的新的皮質刺激方法，通過重復序列刺激來誘導局部腦組織產生電流，從而影響大腦皮質的興奮性。陸強彬等［23］將61例輕中度血管性癡呆患者隨機分為實驗組和對照組，兩組均予抗血小板等常規治療，實驗組加用rTMS，頻率3Hz，刺激強度為靜息態閾值的100%，治療前后2組分別進行簡易精神狀態量表(MMSE)、長谷川簡易智能修訂量表(HDS-R)以及日常生活活動能力量表(ADL)評分，治療4周后結果發現實驗組的三項量表評分均高于對照組，提示:rTMS治療血管性癡呆療效確切。

3 聯合治療

藥物與針刺和高壓氧等多種方法聯合治療VCI，是當前VCI治療研究的一個重要方向。趙延紅［24］將該院收治的60例輕度功能障礙患者隨機均分為兩組:對照組給予尼莫地平治療;觀察組給予針灸結合尼莫地平聯合治療，療程均為8周。治療前后兩組分別進行簡易精神狀態量表(MMSE)、蒙特利爾認知量表(MoCA)及事件相關電位(ERP)等結果比較。結果兩組患者的MMSE和MoCA在治療前后差異具有統計學意義，但觀察組療效明顯優于對照組;兩組患者的ERP的潛伏期及波幅在治療前后差異具有統計學意義，觀察組的療效優于對照組。提示:針灸結合尼莫地平治療輕度認知功能障礙療效優于尼莫地平。散興忠等［25］選擇90例急性腦梗死認知功能障礙患者隨機分為神經節苷脂組、高壓氧組和治療組，每組30例。各組患者均經內科常規治療，神經節苷脂組、高壓氧組分別加用神經節苷脂、高壓氧治療，治療組在內科常規治療基礎上同時加用神經節苷脂和高壓氧治療。并于治療前后行簡易精神狀態量表(MMSE)和日常生活活動能力量表(ADL)評分。結果治療組MMSE評分和ADL評分分別與另外兩組治療后比較有顯著性差異，治療組治療前后比較亦有顯著性差異。提示:高壓氧合并使用神經節苷脂能明顯改善急性腦梗死患者的認知功能及生活質量，且效果優于單純神經節苷脂藥物或者高壓氧治療，值得臨床推廣。

4 結語

VCI是國內外新近提出的概念，是目前唯一可預防的癡呆類型。早期識別VCI，進行認知功能評估，控制血管危險因素并積極干預性治療，可以有效地預防和延緩VaD的發生和發展。由于藥物治療VCI的長期療效尚不確切以及藥物固有的毒副作用，目前眾多的研究傾向于采用非藥物方式干預或多種方法聯合干預。目前對VCI的防治已經取得了明顯的成效，但也存在一些問題如缺乏統一評價療效的標準，文獻之間的可比性較差，防治VCI的具體機制尚不明確等。因此，制定系統化、規范化的VCI防預方案勢在必行，未來的研究仍任重而道遠。

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